酶法合成阿莫西林原理.pdfVIP

酶法合成阿莫西林介绍 β-内酰胺抗生素经过多年的发展，己成为抗生素中的最主要类型 之一。由于具有良好的抗菌效力，较低的毒副作用，在临床上广泛应 用，其发展非常迅速。现全世界耗用量已过万吨，预计今后还会增长。 其中，青霉素和头孢菌素为最重要的两大类β-内酰胺抗生素。酶法合 成技术始于 20 世纪 60 年代末 70 年代初，经过 30 多年的发展，现在 酶缩合反应技术、 品分离以及固定化酶技术等方面取得很大的发展， 配套技术日益完善，具备了大规模工业化生 的条件。 全球著名的 β-内酰胺抗生素生 厂家如荷兰 DSM 公司已有酶法合成的商品头孢 氨苄、阿莫西林等 品面世。由于酶法应用于β-内酰胺抗生素合成，不 仅可减少反应步骤，而且还可减少废弃物的 生，有利于保护环境，降 低生 成本， 品质量优异，所含杂质极少。因此，21 世纪β-内酰胺抗 生素的酶法合成将是发展的必然趋势。 我国酶法合成研究起步并不 晚，但至今仍未形成大规模工业化生 ，与国外先进厂家差距较大。随 着我国经济快速发展，人们对自身居住环境的要求，政府对环保的重 视，政府和越来越多的企业加大“绿色化学制药”的研究开发，特别是 加快工业化生 的推进进程。 酶法 品主要有三大特点： 1/13 　　一是 品含量稳定、变化小，可降低制剂在有效期内的检测风险， 并且杂质低，降解速度慢，对制剂的安全性，尤其是特殊制剂的稳定 性尤为重要。 　　二是酶法 品生 批量能够达到化学法 品的 2～3 倍，这既能够 大幅度节省制剂生 商的检验成本，粗略估算原料检测成本能够节约 人民币9 元/kg ；同时，也便于物流、仓储和生 管理。 　　三是酶法 品是通过生物酶一步到位生 而得，以纯净水为介质， 不使用传统化学工艺中的特殊原料，有机溶剂的使用量大幅度减少 90%，废水排放减少 80%，品质更纯净。 1 　青霉素酰化酶的发展 青霉素酰化酶是从微生物或其代谢 物中发现的一类具有特定 活性的蛋白质。能够 生青霉素酰化酶的微生物广泛分布于细菌、放 线菌、真菌和酵母中,如:醋酸杆菌、假单胞菌、粪 碱菌、黄单胞菌、 气单胞菌、大肠杆菌、芽孢杆菌、枝状杆菌、克氏梭菌( Kluyvera) 等其, 中常用的有巴氏醋酸杆菌、粪 碱菌、巨大芽孢杆菌、柑橘黄单胞菌 和大肠杆菌,尤以大肠杆菌最为常用。为了获得廉价高效的青霉素酰 化酶,人们对大肠杆菌等进行了选育和基因改造,用获得的大肠杆菌天 然或工程菌株进行工业化生 而得到所需要的酶。 2/13 从大肠杆菌或其他微生物获得的酶可以以游离的形式使用,也可 以被固定在载体上制成固定化酶( Immobilized Enzyme) 使用。与液体 酶(酶溶液) 相比,固定化酶的主要优点是: ①酶和反应液易于分离,酶 可重复使用。② 稳定性高于天然酶。③ 有利于反应过程的连续化 和自动化控制。④反应液中残留杂质少,有利于 品质量控制。⑤ 品的生 成本低廉。从微生物发酵提纯的酶溶液制备固定化酶的方法 大致可分为吸附法、包埋法和