PIK3a、AKT2在卵巢癌中的研究进展　.docVIP

PIK3ca AKT2在卵巢癌中的研究进展 】研究表明PI3K-AKT信号通路在广泛的人类肿 瘤谱中失调导致肿瘤的发生发展。目前，以PI3K-AKT信号 通路中组成性活化的关键分子为靶点的肿瘤治疗研究正在 深入。PIK3CA AKT2是参与这一信号通路的重要因子，关 于二者联合在卵巢中的致癌机制及其他相关性研究国内报 道甚少，本文就目前国内外关于PIK3CA、AKT2在卵巢癌中 的研究进展进行综述。 关键词】PI3K-AKT信号通路;PIK3CA； AK T2；卵巢 癌 卵巢癌发病率有逐年上升的趋势，尽管卵巢癌的治疗 已取得显著进展，但由于不能早期、及时、准确诊断，5年 存活率始终徘徊在3 0%-40%［1］，因此，寻找新的肿瘤标志 物和分子治疗靶点己成为妇科领域卵巢癌研宄的热点。 PIK3ca和A KT 2是近年来发现的PI3 K-AKT信号通路中的关 键因子，与卵巢癌的发生发展密切相关。下面就二者目前 的研究进展进行综述。 1PI3K-AKT信号通路概述 PI 3K-AKT信号通路是细胞内信号转导途径，在细胞的 增殖、转化、凋亡和肿瘤的发生中起重要作用［2］，是目前 基础与临床研宄的热点［3］，所以我们有必要先来简单了解 一下这一信号通路的相关情况。 PI3K-AKT信号通路组成及功能 磷脂酰肌醇 3-激酶(phosphati d ylinosito 1-3- kinase s, P I3K)和蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(prote in_ se rine-t hreo minekin ase , AKT) ［2］是 P I3K-AKT 信号通 路主要组成结构。 3-磷酸肌醇激酶3K)家族成员属于癌基因，是肌 醇与磷脂酰肌醇(PI)的重要激酶，正常情况下，其活化 而产生的类脂产物3，4二磷酸磷脂肌醇［PI (3, 4 )P2］，3, 5 EPI (3,5)P2］和 3，4，5 三磷酸磷脂肌醇［PI (3, 4，5)P3］。 PI (3, 4，5)P3作为细胞内的第二信使，是AKT (又名蛋白 激酶B，PKB)转位于胞膜并被活化所必需的［4］。AKT是 PI3K调控的主要靶蛋白之一，二者共同作用参与调控细胞 的正常生理活动［3］。 PI3K/AKT通路激活可分为三步：①活化的PI3K催化 细胞膜上磷脂酰肌醇4, 5二磷酸(PI: P1)肌醇环上D23位 磷酸化，生成第二信使磷脂酰肌醇3 , 4, 5三磷酸(pi, Pl)。②P I，Pl通过与AKT (即PKB)的PH结构域功能区结 合，使之从细胞质移至细胞膜，引起AKT构象的改变。同 时细胞质中H依赖的蛋白激酶(PDK)也借助自身的PH结构 域.-qPI，结合，导致已发生构象改变的A KT与PDK相互 接近。③在PDK的直接或间接催化下，AKT的激酶活性区中 的Thr 308位点发生磷酸化，再在PDK2或整合素连接激酶 (II K)的作用下，羧基端尾区的Ser473位点也发生磷酸化 后，AKT即成为有活性的激酶，PI 3K/AKT通路激活［19］， 进而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移［2］。 PI3K-A KT信号通路与肿瘤 细胞信号传导是各类信号通过细胞膜和细胞内信使分 子引起下游基因表达改变，调控细胞正常生理活动的过程， 一旦信号通路中关键基因突变或分子活性异常，就会引起 细胞信号传导异常，细胞生长、分化及代谢紊乱，导致肿 瘤发生发展。 研究表明，组成性活化的PI3 K/A KT信号通路在广泛 的人类肿瘤谱中失调，如卵巢癌［5］，乳癌［5］，恶性胶质 瘤［6］，子宫内膜癌［7］，成神经管细胞瘤［8］，鼻咽癌［9］， 骨髓异常增生综合征［10］等，其主要是由于①基因突变： 在多种恶性肿瘤中均发现PI3K-AKT信号通路负性调控子 PTEN基因的失活［11］，PI 3K的催化亚单位PIK3CA基因突 变及扩增在各类实体肿瘤如卵巢癌、结肠癌等的发生率超 过3 0%［11］，此外A K T的基因异常扩增与H 3K调控亚基 P8 5基因突变亦可引起信号通路活性异常，这些基因突变 对肿瘤的发生有重要促进作用［3］。②细胞增殖和凋亡调控 失衡使肿瘤快速生长：活性异常的PI3 K -AKT信号通路通 过促进细胞存活，抗细胞凋亡而促进肿瘤生长。③激活的 PI3K-AKT信号通路通过促进肿瘤血管形成，增强细胞粘附 能力，改变细胞骨架等作用参与部分肿瘤的侵袭和转移。 ④肿瘤化疗的多药耐药机制尚不明确，可能与癌基因的表 达及活性异常有关，部分肿瘤细胞对化疗药物的敏感性可 能与PI 3K-AKT信号通路相关。目前，对于PI3K-AKT信号 通路中组成性活化的关键分子的明确作用机制及以其为靶 点的肿瘤治疗研究正在深入［17-19］。 2PIK 3CA 概述 PIK3CA的结构与功能 PIK