第3章毒代(病理毒理学).pptVIP

药物毒代动力学的概念和由来 药物毒代动力学：研究产生毒性作用剂量（大于治疗剂量）的药物，在体内吸收、分布、代谢和排泄等过程随时间的动态变化规律，以更好地指导临床合理用药，增加动物实验安全性评价结果外推的可靠性。 　第1节 药物的体内处置（drug disposition） 首关效应（first-pass effect） 指某些药物口服后经肠壁或肝脏代谢转化使其进入体循环的药量减少，这种现象称为首关效应，又称体循环前消除（pre-systemic elimination。 首关效应解释了某些药物为什么不采用胃肠给药，如硝酸甘油、异丙肾上腺素采用舌下给药，利多卡因，镇痛药吗啡均采用注射给药而不采用口服给药。 首关效应是剂量依赖性的，具饱和性，因此，增加剂量是克服首关效应的有效方法之一，但这仅适用于高治疗指数的药物，增加剂量常可导致毒性反应的发生。 早产儿细菌感染：青霉素-硫胺类联合→高死亡率； 硫胺类置换出大量与清蛋白结合的胆红素，致脑组织损伤，称核黄疸。 （磺胺类抗菌素，丙磺舒） 药物与血浆蛋白结合具有广泛性，血浆蛋白可与酸性化合物如苯巴比妥、碱性化合物如米帕明（丙咪嗪，三环类抗抑郁药）或中性化合物如地高辛结合，因此无论在创新药物临床前、临床研究和临床使用时均应重视。 血脑屏障: 不容易穿透 ，新生儿发育不全 药物发生毒性作用的靶组织或靶器官并非一定是其分布浓度最高的组织。 例如铅：90%分布在骨骼； 选择性毒性：肾、中枢神经、外周神经、造血系统； 更要关注组织细胞的亲和力，和蓄积储存组织如肝、脂肪、骨等。 2．药物在体内的蓄积及其毒理学意义 机体长期暴露于药物时，如消除速度慢于吸收速度，将导致体内药物含量逐渐升高，这种现象称为药物体内蓄积。 当蓄积部位为药物靶点时，易发生慢性中毒；而当药物对蓄积部位相对无害时，这些器官组织便成为药物在体内的存储库。 储存库中的药物浓度与血药浓度保持动态平衡，当药物被消除、储存库内药就会释放入血予以补充。从毒理学角度看，药物体内储存有双重意义：保护性机制和潜在的危害。 专一性酶 如MAO 非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是: 专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响 尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救） 意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。 第2节 药物毒代动力学的基本概念 一、药物毒代动力学定义 毒物代谢动力学即毒代动力学（toxicokinetics，TK），简称毒动学。毒代动力学可简单地定义为对外来毒性物质的动力学研究。具体说，它是研究毒物或潜在毒性化合物体内处置（ADME）的动态变化规律，特别是要研究这些外来毒性物质体内暴露与毒性之间关系的一门新的动力学边缘学科。 药物毒代动力学（drug toxicokinetics）则是运用药代动力学（pharmaco- kinetics，PK）方法和原理，结合毒理学试验定量研究毒性剂量下药物体内ADME的过程和特点，探讨药物毒性发生和发展的规律性。 二、药物毒代动力学和药代动力学的比较 1．药物毒代动力学和药代动力学的相互关联　　 分析方式和手段相同、技术可以共享或相互借鉴；药代动力学参数可以为毒代研究提供参考。 2．药物毒代动力学与药代动力学又有区别　　 （1）剂量、动力学、参数变化： （2）药物毒代动力学侧重点是阐明药物致毒机理以及毒性发生和发展的动态变化规律，而药代动力学侧重点则是阐明药物产生所向往的治疗作用的机理以及药效发生、发展的动态变化规律。 （3）药物毒代动力学研究通常要结合毒理学研究进行，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，而药代动力学研究要结合临床给药方案进行。 （4）药物毒代动力学参数重点描述药物全身暴露与毒性的关系，而药代动力学参数重点描述药物的消除动力学行为，为临床给药方案的拟定提供动力学依据 。 三、药物毒代动力学研究的必要性 单纯的静态的传统毒理学研究是不够的，因其着重考察的是药物在不同剂量水平产生的毒性的表现和程度，以及药物的毒性靶器官等，但不涉及机体染毒后药物体内处置的动力学，而毒代动力学十分着重研究药物及其代谢产物在毒性剂量下的全身暴露与毒性的关系，及其毒理学特征。只有传统的毒理学与毒代动力学研究相结合才能全面解释药物的毒性作用和致毒机理，因此如同药代动力学与药理学的关系一样，毒代动力学