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缺血性脑卒中神经保护剂联合治疗研究进展 　　[摘要] 神经保护剂可减小脑梗死面积，不引发出血，无溶栓、抗凝治疗出血的并发症，用前无需进行详细的病因鉴别诊断，使得早期治疗成为可能，因而神经保护剂的治疗效果和前景将是十分令人鼓舞的，但几乎所有的神经保护剂都是动物实验有效，临床无效或效果很差，而有些药物因严重副作用，限制了临床应用。进一步研究产生这一现象的原因，寻求解决方法成为神经保护剂研究的重点。 　　[关键词] 神经保护剂；临床无效的原因；联合使用 　　[中图分类号]R743[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）09（c）-006-02 　　 　　神经保护剂的主要目的是干预缺血半暗带发生的病理生化级联反应，防止或延迟细胞死亡。随着对缺血性脑损伤病理生理机制如细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、氧自由基、脂质过氧化等研究的不断深入，神经保护剂的研究取得了长足进步。尽管神经保护剂种类繁多，发现的药物数以百计，但几乎所有的神经保护剂都是动物实验有效，临床无效或效果很差，而有些药物因严重副作用，限制了临床应用。进一步研究产生这一现象的原因，寻求解决方法成为神经保护剂研究的重点。目前有关不同种类神经保护剂联合应用疗法的动物实验已初显端倪，并取得了一定效果，成为目前最为现实可行的方案之一。 　　 　　1 神经保护剂动物实验有效，临床无效的原因 　　 　　1.1 动物研究和人体存在巨大差异 　　动物研究与卒中病人之间存在着巨大差异，可能是产生这一现象的主要原因之一。这些差异主要表现在如下方面[1~4]：①动物模型。同一种药物在永久性 MCAO 模型与再灌注MCAO模型上效果可能不同，这就要求首先在永久性MCAO模型上进行研究；不同种系动物对 MCAO 的敏感性不同，在整个试验阶段采用同一种系的动物十分重要；在进行疗效检测时，也应与临床实验一样采用随机双盲法，并尽可能对生理参数进行控制。②由于种属的差异，人类卒中激活的受体可能与大鼠不同。③健康大鼠模型与具有高危因素的人群反应性可能不同，健康大鼠模型能否代表卒中病人的情况。④用药时间窗。动物模型的用药时间窗不一定能完全预???人类时间窗。在一些动物实验中只是在卒中发作前再灌注时给药，显然与卒中病人治疗的实际情况不符。⑤用药剂量与途径，动物能耐受副作用生理参数的控制等。神经保护剂在动物身上的剂量范围和毒性可能与人类的耐受性不同。⑥人类卒中后存在明显的个体差异。 　　1.2 药物原因 　　单一神经保护剂作用于脑缺血某一病理机制环节，而缺血性脑损伤涉及多种病理机制，各种机制互相作用，共同导致病情加重。缺血性脑损伤机制的多重性和瀑布效应决定了任何单一的神经保护剂治疗都不能很好地奏效。 　　 　　2 神经保护剂临床前研究规范 　　 　　为了更好地对神经保护剂进行评价，为临床实验提供科学、可靠的临床前期数据。卒中治疗学术性专题研究圆桌会议[5] （Stroke Therapy Academic Industry Roundtable,STAIR）提出了新的神经保护剂临床前研究规范。主要包括：①至少一个种属动物，在合适血清浓度下有合适的剂量反应曲线，包括最大耐受剂量和最小有效剂量。②卒中发作后给药，在治疗时间窗内有效。③在随机双盲研究中使用合适的生理监测指标，有效作用需要在 2个或 2 个以上实验室重复，其中至少在1个实验室重复，其中至少有1个实验室与资助厂家无关。④在急性和慢性缺血动物研究中，疗效判定应该包括梗死面积和功能测定。⑤开始在小型动物（如啮齿类）进行实验，使用持续闭塞模型。在特殊机制药物研究中才使用再灌注模型。作为一类药物在临床前研究中应该考虑大动物研究（如猫和灵长目动物）。⑥资料应发表或被高级别的综述引用。 　　 　　3 目前神经保护剂联合治疗的现状 　　 　　既然脑缺血后损伤机制复杂，单一神经保护剂应用的疗效受到限制。那么联合应用作用于缺血后级联反应不同环节的神经保护剂的疗法，共同阻断脑缺血的发病机制，达到脑保护的目的，成为神经保护剂研究的新方向。关于神经保护剂的联合应用的动物试验已有所报道。有实验将甘露醇+尼莫地平与单纯甘露醇或单纯尼莫地平治疗进行比较，结果前者梗死灶显著缩小、凋亡细胞数显著降低（P＜0.01），提示甘露醇+尼莫地平联合治疗可取得最佳的神经保护作用。有学者发现于缺血性脑损伤后使用 NMDA 受体拮抗剂 MK-801 和能特异对抗细胞凋亡的 Caspase 抑制剂 z-VAD.FMK 和z-DEVD.FMK 均能够减少梗死灶的范围并改善神经功能，而联合使用二者能取得更佳的效果，特别是 MK-801 的单独使用具有明显的时限性，预先使用 Caspase 抑制剂可明显延长MK-801 的作用时间[6]。Hicks等[7]研