药理学教学（广西医科大学）第四十六章 人工合成抗菌药.pptVIP

第 十 章 人工合成抗菌药 Chapter 10 Synthesized Antibacterial agentsP88 Completely synthesized antibacterial agents discussed in this chapter include quinolones, sulfonamides, trimethoprim (TMP), nitrofurans 第一节??喹诺酮类(quinolones)抗菌药 喹诺酮类药物概述 Quinolones是一类含有4-喹诺酮基本母核的合成抗菌药。 第一代（1960年代）的萘啶酸（nalidixic acid）等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现已不使用； 第二代（1970年代）的吡哌酸（pipemidic acid）等在抗菌谱方面有所扩大，但仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少用 第三代（1980年代）有氟哌酸（norfloxacin）等，抗菌谱进一步扩大，临床应用最多。 化学结构与第一、二代的主要区别是在主环6位引入氟原子，为氟喹诺酮类（fluoroquinolones） 第四代（1990年代）为洛美沙星（lomefloxacin）等新氟喹诺酮类。 第三代 除对革兰阴性菌的作用进一步增强外，抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌及结核杆菌。 第四代 除了保持第三代quinolones抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体，且对革兰阳性菌和厌氧菌、绿脓杆菌的活性作用显著强于第三代的norfloxacin、ciprofloxacin等。 【耐药性】 细菌对quinolones先天性耐药频率极低，但后天获得性耐药却发展很快。临床常见的耐药菌包括假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等。其耐药性在本质上是由于染色体突变。 1.编码DNA回旋酶的gyrA基因突变 细菌DNA回旋酶A亚基变异 对quinolones的亲和力↓ (高浓度耐药) 2. cfxB和nfxB基因突变 特异孔道蛋白表达 细菌细胞膜通透性↓（低浓度耐药) 3. norA基因表达 主动泵蛋白表达 药物泵出菌体 quinolones在菌体内积蓄↓ （低浓度耐药) 【药物相互作用】 1．Quinolones药物能抑制caffeine、warfarin和theophylline等在肝脏的代谢，同服时可增加这些药物的血药浓度而引起不良反应。 2．Quinolones药物可与一些金属离子络合而减少其肠道吸收，故应避免与抗酸药及抗贫血药等同服。 3．Quinolones药物不宜与H2受体阻滞药合用。 【药物相互作用】 4．尿碱化药可减少quinolones药物在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。 5．呋喃妥因（Nitrofurantoin）可拮抗喹诺酮类药物对泌尿道感染的作用。 人工合成抗菌药 Synthesized Antibiotics 学时：2 要求：掌握第三代喹诺酮类的抗菌作用特点、应用及抗 菌机制。了解第一代、第二代的抗菌作用特点 和应用。 掌握磺胺类药物的抗菌谱、抗菌机制、应用、 不良反应及其防治。TMP与磺胺类合用的依据。 了解呋喃妥因等作用特点及临床应用。  6-位和F8-位加F，7-位加哌嗪环后： (1)抗菌活性增强(2)抗菌谱扩大，对G-性菌 G+性球菌、结核、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌(3) 脂溶性增高,口服吸收好，体内分布广，半衰期长.  结构特点 萘啶酸 吡哌酸 诺氟沙星（氟哌酸） 依诺沙星（氟啶酸） 培氟沙星（甲氟哌酸） 环丙沙星 （环丙氟哌酸） 第一代 萘啶酸(nalidixic acid) 谱窄,口服吸差 第二代 吡哌酸(pipemidic acid) 强于前者,口服少量吸收,尿中浓度高 抗菌谱 (三)抗菌作用机制  1. 抑制DNA螺旋酶,阻碍DNA合成而导致细菌死亡.因喹诺酮类可与DNA双链中非配对碱基结合,抑制DNA螺旋酶A亚单位,使DNA超螺旋结构不能封口,DNA单链暴露.导致mDNA 与蛋白合成失控,细菌死亡. 2.近年发现，quinolones药物的作用靶位除细菌DNA回旋酶外，也包括DNA拓扑异构酶（topoisomerase Ⅳ）。在革兰阳性菌中主要为拓扑异构酶Ⅳ，在革兰阴性 菌中主要为DNA回旋酶。 真核细胞不含D