PI3KAktmTOR信号转导通路与血管瘤.docVIP

精品论文 参考文献 PI3KAktmTOR信号转导通路与血管瘤 彭岗（综述） 俞松（审校）（遵义医学院附属医院小儿矫形外科 贵州遵义 563099） 【关键词】 PI3K/Akt/mTOR信号通路 血管生成 血管瘤 【中图分类号】R730.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）08-0325-02 血管瘤是一种良性肿瘤，多见于婴幼儿及儿童，其自然病程包括增生期、消退期及消退完成期，其自然病程转变原因现研究提示可能为细胞信号转导的改变而引起的血管内皮细胞的基因表达改变所致，但具体作用机理尚不清楚。PI3K/Akt/mTOR信号转导途径是肿瘤细胞存活及凋亡重要的信号通路，在多种细胞因子的介导下发挥重要作用，目前对PI3K/Akt/mTOR信号转导通路研究众多，但其与血管瘤增生、消退的关系国内外报道均较少，本文就对该通路中PI3K、Akt、mTOR信号转导通路的分子结构、相关信号途径及其在血管瘤病理演变中的作用作一综述。 1.信号转导通路结构及其活化机制 1.1 PI3K/Akt/mTOR信号转导通路结构 PI3K是细胞内的磷脂激酶家族成员之一，属于胞内的磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶的活性及丝氨酸/苏氨酸激酶的活性。PI3K的两个亚基p85和p110，分别具有调节功能和催化功能，是细胞内重要的信号介导物质；AKT是PI3K的主要下游信号分子，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，处于PI3K/Akt/mTOR信号通道的核心地位，它与人类染色体中的鼠类胸腺瘤病毒(t-8 strain from AKR/Jmouse，Akt8)致癌基因为同源物，现被定义为癌基因，其持续活化与肿瘤的发生、发展密切相关。AKT包括N端调节区(第1-147位，内含PH结构域)、中部激酶区(第148-411位)和C端尾部区(第412-480)三部分；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)属于磷脂酰肌醇-3-激酶相关激酶蛋白质家族家族，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，mTOR由mTORC1(mTOR complex1)和mTORC2(mTOR complex 2)组成。其中mTORC1主要调控多细胞生物的细胞的生长及能量代谢，其对雷帕霉素敏感，是Akt的下游分子之一，可被磷酸化的Akt激活而发挥作用；而mTORC2是一种PDK2，可以通过磷酸化Akt的Ser473位点，与PDK1共同激活Akt。 1.2 PI3K/Akt/mTOR信号转导通路活化机制 PI3K通过与具有磷酸化的酪氨酸残基生长因子受体结合，引起其二聚体的构象变化而激活，或通过和Ras及P110的直接结合而活化[1]。PI3K是AKT/mTOR通路的上游分子，当被G蛋白偶联受体及酪氨酸激酶激活后，PI3K的p85调节亚基与p110亚基结合，使PtdIns(4，5)P2 (PIP2)转化生成为Ptd Ins(3，4，5)P3(PIP3)。PI(3，4，5)P3与AKt的N端PH结构域相结合，磷酸化AKt蛋白上的丝氨酸磷酸化位点(Ser473)及苏氨酸磷酸化位点(Thr308)，使AKt活化，从而引发下游靶基因的变化[2]，活化的AKt通过磷酸化TSC2，处于下游的mTORC1被活化的TSC2抑制，mTORC1能力丧失，mTOR被激活。此外，Akt可通过p-Akt在能量代谢中的作用来抑制AMPK的活化，实现完全抑制TSC2，被抑制TSC2进一步传递信息激活mTOR[3]。激活的mTOR通过磷酸化4E-BP1和p70S6K，进而促进蛋白质合成及翻译 [4]，为促进细胞的增殖和生长具备了基本条件。 2. PI3K/Akt/mTOR信号转导通路对细胞周期的调节 PI3K/Akt/mTOR信号转导通路通路参与了哺乳动物细胞内的许多调节反应，如调节细胞增殖、抑制细胞凋亡及新陈代谢等[5]，其通过活化细胞周期依赖性蛋白激酶-2(CDK2)及细胞周期依赖性蛋白激-4(cyclin-dependent- kinase，CDK4)，加速细胞周期进展，使细胞周期提早由G1期进入S期，促进细胞DNA的合成，诱导细胞增殖及分化，而其中细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)和细胞周期蛋白(cyclin)的结合是细胞周期运行的必需条件。现研究发现，细胞内细胞周期蛋白D1水平减少可使细胞周期停滞于G0/G1期，GSK3可促进细胞周期蛋白D1的降解，而Akt则可直接通过磷酸化而抑制GSK3活性功能，阻止CyclinD1在细胞内的降解，或可作用于下游关键的凋亡蛋白如Bcl-2家族成员Bad，Forkhead转录因子家族成员(Forkhe