MAPK信号通路在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛中的作用机制.docVIP

精品论文 参考文献 MAPK信号通路在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛中的作用机制 陈耀隆 何朝晖 刘浏 （重庆医科大学 重庆 401331） 【摘要】丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPKs)信号通路与蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）后脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）的发病进程相关，本综述旨在全面整合梳理MAPKs在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛中的体内和体外实验数据和研究发现，并展望其未来的研究方向。蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发病机制,特别是信号转导机制是目前研究的热点,对SAH的临床治疗有非常重要的指导意义。以往的多数研究均利用MAPK抑制子或者MAPK上游分子抑制子进行干预，结果显示MAPK阻抑可以防止血管痉挛。另外，MAPK通路似乎与别的信号分子相互作用，且MAPK可能是在脑血管痉挛的信号转导过程中作为一个重要的最后共同通路。但是，MAPK导致持续性血管平???肌收缩的机制仍不清楚。众多实验数据证实了MAPK在脑血管痉挛过程中的先导作用，并为未来深入研究提供依据。 【关键词】MAPK 蛛网膜下腔出血 血管痉挛 信号通路 【中图分类号】R743.35 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）06-0332-02 引言 蛛网膜下腔出血后最严重的并发症之一是脑血管痉挛的发生，血管壁上的神经可能受此影响而引起血管收缩，由此可引起脑血流量减少从而造成脑组织缺血缺氧，导致严重的神经功能障碍，是SAH致残、致死的重要原因之一。动脉血管平滑肌收缩起始于钙依赖的肌动蛋白-肌球蛋白偶联和交联桥循环的活化，但是其他蛋白也被认为参与持续性收缩期。在平滑肌细胞中，薄细丝结合蛋白，钙调蛋白结合蛋白和calponin已被定位于离肌动蛋白，肌球蛋白和原肌球蛋白很近的位置上。钙调蛋白结合蛋白和calponin阻抑肌球蛋白结合肌动蛋白并抑制肌动蛋白依赖的肌球蛋白ATP酶活性（即门闩状态），而这些抑制效应被钙调蛋白结合蛋白和calponin的磷酸化逆转。然而，钙调蛋白结合蛋白和calponin均为MAPK的底物，因此，MAPK被认为是延长平滑肌收缩的可能性调节子之一 体内研究1概述 目前，MAPKs主要包括三个亚族，即ERK,JNK和p38。其中ERK1/2是在CVS领域中研究最为充分的MAPKs。MAPK被磷酸化激活并移入核内调控基因表达，进而参与免疫炎症反应、细胞生长、增殖、分化、凋亡和癌变等生物学过程。据报道，ERK1/2在血管痉挛过程的早期达到峰值，并持续升高到SAH后7天2428。在狗双出血模型中，磷酸化ERK1/2在第二天（第二次注射前）或第三天达到峰值，这种ERK1/2磷酸化的增强可以维持在基线以上直到第七天。强烈的ERK1/2磷酸化染色在基底动脉（basilar arteries，BAs）的每层细胞中均可观察到，特别在外膜层和内皮细胞中[13]。血管痉挛过程中ERK1和ERK2的表达没有变化。在狗双出血模型中，MAPK/ERK激酶（MEK）抑制子PD98059而非U0126显著性降低磷酸化ERK1/2并阻止基底动脉血管痉挛造影，然而PD98059和U0126都减少穿刺动脉的血管痉挛并改善临床评分。相反，在兔双出血模型中，磷酸化ERK1/2表达和增殖细胞核抗原（PCNA）在第三天开始显著增加并与第七天达到峰值，但总ERK1/2表达水平没有显著变化。PD98059显著降低血管造影和形态学血管痉挛，同时降低磷酸化ERK1/2和PCNA的表达。在兔双出血模型中，Tsurutani等报道ERK1/2在第四天痉挛的基底动脉血管平滑肌细胞层中激活，脑池内注射抗凝血酵素-Ⅲ（抑制凝血酵素活性）抑制脑血管痉挛和ERK1/2活化。在单出血大鼠SAH模型中ERK1/2于第二天痉挛的基底动脉中被激活，而在双出血大鼠SAH模型中则在第七天被激活。平滑肌细胞中的ERK1/2免疫反应性主要定位于细胞质，部分定位于细胞核内。总体ERK1/2（ERK1/2的表达）水平在SAH前的正常组织中和SAH后两天的痉挛组织中没有改变。ERK1/2反义寡脱氧核苷酸治疗在两个大鼠SAH模型中均抑制血管痉挛。大鼠单出血模型中，G蛋白偶联受体在SAH48小时后中部脑动脉（middle cerebral artery，MCA）和BA的平滑肌细胞层中被上调，而这种上调被ERK1/2抑制子SB386023-b抑制。SAH后ETA受体水平没有改变。SAH后的MCA和BA中应答于ET-1的收缩显著增强，这个过程是ETB受体