HPV与头颈部肿瘤.docVIP

精品论文 参考文献 HPV与头颈部肿瘤 丛萍 姜玉华 （山东大学第二医院肿瘤防治中心 250033） 【摘要】 HPV（人乳头瘤病毒）是一种双链DNA病毒，其致瘤机制包括导致染色体不稳定、抑癌基因失活、细胞周期失控、影响端粒酶活性、抑制细胞免疫等。头颈部肿瘤主要包括口咽、口腔、喉鳞状细胞癌，与HPV感染关系密切，其中扁桃体癌中肿瘤组织中HPV检出率最高。针对HPV目前有两种预防性疫苗。 【关键词】 人乳头瘤病毒 头颈部肿瘤 【中图分类号】R730.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）14-0044-02 （一）HPV HPV是一个无包膜小型双链环状DNA病毒，主要是通过性传播的。感染靶区主要为上皮细胞，对人体特异的上皮具有亲和力，引起粘膜增生、乳头瘤样改变、鳞状上皮病变[4]。HPV基因组有9个开放解读枢、3个功能区即早期、晚期转录区和上游调控区，早期转录区编码蛋白参与病毒的复制、转录、翻译、转化，而晚期转录区主要是编码病毒衣壳蛋白[1]。HPV根据致癌潜能分为高危型和低危型，两者都能引起细胞生长异常，低危型主要与良性病变有关，如皮肤生殖道疣、喉乳头状瘤病等。高危型的感染常与恶性肿瘤有关如宫颈癌、头颈部鳞癌等[2、5]。 （二）HPV致瘤机制 正常细胞需经大量的基因变化才能转变为癌细胞，是一个多因素、多步骤的渐进过程。Zur Hausen研究的结果提示HPV感染病变的恶性转化至少需要三种因素相互作用：(1) 病毒DNA的摄取和持续存在 (2) 宿主细胞编码细胞干扰因子(CIF)的基因失活 (3) 随之其等位基因失活[4]。 皮肤或粘膜的上皮细胞受损伤后暴露基底细胞，HPV具有鳞状上皮细胞的亲嗜性，病毒进入基底细胞，早期转录、部分早期蛋白的合成主要是在基底细胞中，并形成低水平的转录，病毒DNA复制、晚期基因的合成、病毒颗粒组装只在分化中的鳞状上皮中。由于基底膜的隔离，免疫系统无法对感染的细胞及病毒颗粒进行免疫应答，HPV感染细胞从基底层迁出，导致病毒在分化鳞状上皮中持续存在并大量复制导致上皮细胞持续感染[1.6]。 HPV持续感染导致细胞增殖和转化：1：HPV-DNA整合过程中可导致编码序列丢失，如E1.E2.E5 等，导致染色体结构发生变化、染色质不稳定、遗传物质改变[2、6]2：HPV E6可导致抑癌基因P53突变，并可与P53蛋白结合抑制其活性，其次HPV E7可抑制pRB 的活性[3、5、10]3：HPV感染可导致细胞基因的改变包括干扰素应答基因、NF-kB激活的基因和细胞周期调控蛋白基因等4：HPV 编码的蛋白E5、E6、E7 均可以阻断凋亡通路，有助于实现细胞的永生化5：HPV E7可调高 Cyclin A 和 Cyclin E 的表达, 抑制CKIp21 的活性，从而导致细胞周期失控，促进细胞增殖[5]。 （三）头颈部肿瘤 头颈部肿瘤发病率在恶性肿瘤中占第6位，95%是鳞状细胞癌，主要包括唇、口腔、鼻、鼻旁窦、鼻咽部、口咽、下咽、和喉部肿瘤[8]。重要的危险因素是吸烟、饮酒、口腔卫生差、遗传因素等，鼻咽癌与EB病毒感染有重要相关性。近几年一些研究显示：25%的口咽癌与HPV有关，HPV-16在高危HPV口咽癌中占90%，而在宫颈癌中占50%。Bdez 等检测了118例头颈部鳞癌冷冻组织的HPV -16 DNA,结果52例(4%) 标本出现HPV16 阳性，说明HPV在头颈部肿瘤的发病中有一定的作用[13]。 口咽癌包括扁桃体、舌基底、软腭、咽壁肿瘤，是最常见的HPV相关性肿瘤，扁桃体癌中HPV检测阳性率最高，Snijder发现扁桃体癌HPV 的表达近 100%，且无一例正常扁桃体粘膜检出HPV-DNA。因为扁桃体是人体内外器官交界处，同宫颈粘膜一样属于由鳞状上皮向柱状上皮移行的交界区域，易产生化生过程，而且由于内陷的隐窝，扁桃腺上皮细胞面积较大，容易受HPV感染，病毒进入基底细胞，大量复制，导致细胞增殖及转化[5]。Gillison等发现口咽癌中检测的HPV主要为细胞核中，有转录活性，但是在周围良性组织中没有发现HPV。 HPV是口腔癌的独立的危险因素，OR值在3.7-5.4之间。在1973-2004期间，HPV相关的口腔癌的发病率升高，相反非HPV相关的口腔癌发病率下降，口腔癌发病率增加大多见于白人男子（非女性）并且年纪偏小[10]。可能与性行为形式有关：早年性行为，生殖器疱疹病史，不适用避孕套，多个性伴侣，口交