AMPK改善胰岛素抵抗作用的机制研究.docVIP

精品论文 参考文献 AMPK改善胰岛素抵抗作用的机制研究 许漫丽 刘康 刘保林(通讯作者) （中国药科大学中药药理教研室 江苏南京 211198） 【摘要】腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是调节细胞能量状态的中心环节，被称为“细胞能量调节器”。研究AMPK与胰岛素抵抗的关系，为治疗2 型糖尿病提供了新的药理靶点。 【关键词】AMPK 胰岛素抵抗 【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）07-0021-02 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组由遗传和环境因素共同作用引起的，以葡萄糖和脂类异常代谢为特征的临床代谢综合征。其中胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR) 贯穿于2型糖尿病发生、发展的整个过程。腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是一种重要的代谢应激蛋白激酶，当它被激活后，可通过增强胰岛素敏感性，增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化以及介导脂肪因子等方式调节能量代谢，从而改善胰岛素抵抗。 1 AMPK的结构与活性调节 1.1　AMPK的结构：AMPK是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是三聚体蛋白激酶复合物，由alpha;、beta;、gamma;三个亚单位组成，催化亚基alpha;含有激酶的活性功能域及调节功能域，beta;亚基为连接alpha;与gamma;亚基的桥梁，gamma;亚基的C末端有4个CBS功能域，主要用于结合AMP及ATP，以调节AMPK的活性[1]。目前已知12种可能的AMPK三聚体，其不同的生理调节功能是当前研究的热点。AMPK广泛存在于骨骼肌、肝脏、胰腺和脂肪组织中，近年来研究发现，AMPK也在中枢神经系统中表达。 1.2　AMPK的活性调节：AMPK是细胞重要的能量感受器，在调节细胞和全身水平的能量平衡中具有重要作用。AMPK的活性调节可通过下列途径：（1）AMP/ATP比值。当AMP/ATP比值升高时（缺氧、运动、低血糖等），AMPK被激活以维持细胞能量的供应。AMP通过结合AMPK的gamma;亚单位引起AMPK构象改变，有利于AMPK激酶磷酸化AMPK，同时拮抗蛋白磷酸酶的去磷酸化作用，进而增加AMPK活性[2]。（2）AMPK上游激酶。新近研究表明，肿瘤抑制性激酶LKB1磷酸化AMPKalpha;亚基的Thr172后可激活AMPK活性[3]，另一种AMPK的上游激酶-钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶也能够调节AMPK的活性，其调节是通过细胞内钙离子浓度的升高而启动，没有检测到AMP/ATP比值的变化[4]。（3）激素或细胞因子。如瘦素、脂联素及巨噬细胞移动抑制因子也可激活AMPK。瘦素、抵抗素及脂联素等脂肪因子具有强大而复杂的生理功能，不仅在调节糖脂代谢、血压及免疫功能等方面扮演重要角色，同时参与了多种代谢性疾病的发生和发展，因此AMPK的研究可能为肥胖、糖尿病及多发性硬化病治疗提供新的靶点。 3 AMPK改善IR的机制探讨 3.1　增加葡萄糖转运蛋白的转位而增强骨骼肌胰岛素敏感性 骨骼肌是利用葡萄糖的主要外周组织，葡萄糖进入骨骼肌细胞是葡萄糖被利用的限速步骤之一，需要细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）直接参与。在GLUT家族中GLUT4是最重要的转运蛋白，唯有它能够既应答胰岛素刺激又能应答肌肉收缩刺激。糖尿病患者骨骼肌细胞内GLUT4蛋白的含量降低，是外周组织出现IR的原因之一[5]。葡萄糖转运和GLUT4转位涉及多个信号转导途径，如胰岛素信号转导途径和AMPK途径。胰岛素信号转导途径是通过胰岛素与脂肪细胞或骨骼肌细胞表面胰岛素受体结合，再通过IRS/PI3K/Akt/GLUT4信号转导通路最终使GLUT4转位到细胞膜上。然而胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用在2型糖尿病患者中显著受损。有研究发现，给IR大鼠注射一定剂量的AICAR，可激活AMPK并刺激GLUT4转位，进而促进糖摄取[6]。 另有实验显示，AMPK途径可不需要胰岛素信号介导，运动、缺氧等因素使细胞内ATP被消耗，AMP增加激活AMPK，使GLUT4转位到细胞膜上，从而增加骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取和利用[7]。 3.2　通过增加脂肪酸氧化并减少脂类的合成来抑制IR 高脂血症在IR的发生中起着重要作用，AMPK可通过增加脂肪酸氧化、减少甘油三酯合成改善IR。羟甲基戊二酸CoA还原酶和乙酰CoA羧化酶分别是胆固醇和脂肪酸合成的关键酶，也