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αKlotho、钙磷稳态及衰老 　【关键词】 衰老;钙磷稳态;αKlotho;维生素D 　　为什么会有衰老？它是如何发生发展的？有没有方法可以控制衰老？人类研究衰老已有数千年，但这些问题仍未找到答案。1997年在一种突变小鼠中意外发现了αKlotho基因，该基因的缺失导致血钙、血磷浓度升高、一系列类似衰老的表现和寿命缩短〔1〕。之后发现敲除成纤维生长因子（FGF）23基因的小鼠也有高血钙、高血磷及各种衰老表现和短寿命〔2〕，而敲除维生素D受体（VDR）基因的小鼠则表现为血钙和血磷浓度降低，但同样亦出现提前衰老和短寿命〔3〕,纠正钙磷紊乱可改善突变小鼠的这些异常表现〔4～7〕。上述研究表明钙磷稳态和衰老之间存在内在关联。由于αKlotho位于钙磷稳态调节系统的中心，与钙、磷、FGF23、维生素D等均有密切联系，且可延长小鼠寿命〔8〕，故本文从αKlotho出发对钙磷稳态与衰老的研究进展进行综述。 　　1 αKlotho基因简介 　　1.1 结构 　　人类αKlotho基因定位于染色体13q12〔1〕，长约50 kb，根据结构推测它编码一种Ⅰ型膜蛋白（分子量为70 kD），且该蛋白的细胞外区域结构类似于β葡萄糖苷酶〔9〕。但实际在细胞中检测到的αKlotho蛋白（αKl）主要以两种形式存在于细胞质内，一种分子量为120 kD，仅位于内质网，另一种分子量为135 kD，位于初级内体和高尔基体内，会被分泌到细胞外，可在血液、尿液、脑脊液中检测到〔10〕。 　　1.2 功能 　　αKlotho主要在肾脏、甲状旁腺和脉络丛等组织中表达〔11〕，敲除该基因会导致小鼠出现血钙、血磷、甲状旁腺激素（PTH）、FGF23和1,25(OH)2D浓度升高、降钙素浓度降低、骨密度下降、各种软组织（如皮肤、心脏、肾脏等）异位钙化、活动减少、听力障碍、动脉硬化、肺气肿、皮肤萎缩以及短寿命(平均寿命为60 d，最长不超过100 d)等异常表现〔1，4〕。αKlotho的主要功能为调节钙磷稳态，位于钙磷稳态调节系统的中心。 　　1.2.1 αKlotho与钙 　　①新型钙离子通道TRPV5。TRPV5是一种新发现的钙通道，αKl可水解其胞外的N连接糖残基，去除糖链末端的唾液酸，使其与胞外的半乳凝素结合，增加其在肾小管上皮细胞顶端膜的丰度，使Ca2+进入细胞增多，从而促进Ca2+的重吸收〔12〕。②Na+K+ATP酶。135 kD的αKl可与其结合成一种复合物。正常情况下，当细胞外钙浓度降低时，细胞膜的Na+K+ATP酶会立即增多，随之PTH分泌、Ca2+内流增多，而αKlotho突变纯合子（αkl-/）小鼠对细胞外Ca2+浓度降低的反应极弱，说明当细胞外钙浓度降低时，αKl可能与Na+K+ATP酶结合并向细胞膜转移，然后αKl解离、分泌，细胞膜的Na+K+ATP酶增多使PTH分泌增多、Na+梯度增加，继而Na+Ca2+交换增多使Ca2+向细胞内转移，游离的αKl又能促进肾脏对钙的重吸收，从而恢复钙的稳态〔10〕。 　　1.2.2 αKlotho与磷 　　血磷主要为无机磷（Pi），其浓度主要取决于近曲小管由Ⅱ型钠离子依赖性磷转运载体a（NaPiⅡa）介导的重吸收。PTH和 FGF23是NaPiⅡa的主要调节因子。其中FGF23可通过降低近端小管上皮细胞顶端膜上NaPiⅡa的丰度降低血磷〔13〕。2006年，有学者发现αKl可与FGF23结合并将FGF受体1(Ⅲc)转变为同FGF23具有高亲和力的受体〔14〕。随后又有研究表明FGF23仅能缓解FGF23-/小鼠的症状，而对FGF23//αkl-/ （同时敲除FGF23基因和αKlotho基因）和αkl-/小鼠没有作用，表明FGF23的作用依赖于αKl〔15〕。αKl还可与FGF23一起抑制1α羟化酶基因的表达，减少1,25(OH)2D的合成〔2〕。 　　2 αKlotho、钙磷稳态与衰老 2003年，Tsujikawa等〔4〕发现限制维生素D的摄入可使αkl-/小鼠血钙、血磷、1,25(OH)2D浓度恢复正常、纠正各种衰老表现并延长其寿命（生存15周以上）。而限制磷的摄入可纠正FGF23-/小鼠的高磷血症、各种衰老表现并延长其寿命〔7〕，增加钙、磷的摄入可升高VDR-/小鼠血钙、血磷浓度并延长其寿命〔16〕，说明这些小鼠的衰老表现和短寿命继发于血钙、血磷和1,25(OH)2D的浓度异常。 　　2.1 钙与衰老 　　钙与骨质疏松的关系最引人注目，但骨质疏松并非衰老的原因，也不是上述突变小鼠的主要死因。机体衰老时不仅骨钙会减少，细胞内钙也会发生异常，如衰老时神经元细胞内Ca2+浓度增加〔17〕，心肌细胞的