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RAGE及其剪接变体及糖尿病血管并发症 　［摘要］ 糖尿病血管病变是一种多因素疾病。糖基化终产物（AGE）与其受体（RAGE）相互作用在糖尿病血管病变的发展中起重要作用。RAGE转基因的糖尿病小鼠其肾脏病变更严重，应用AGE阻滞剂可阻断并发症的发生。目前已经发现了可诱导RAGE基因表达的细胞外信号及核因子，这些因素也被认为是糖尿病并发症的危险因素。通过分析RAGE多聚核糖体mRNA发现了3种主要的剪接变体:截去C端型、截去N端型和已知的全长型。人们把前者即可溶型RAGE命名为内源分泌型RAGE（esRAGE），esRAGE可捕获AGE配体，中和AGE对内皮细胞的损伤活性，提示其有潜在的保护糖尿病性血管损伤的作用。 　　［关键词］ 糖基化终产物;糖基化终产物受体;剪接变体;内源分泌型糖基化终产物受体;糖尿病血管病变 研究显示糖基化终产物（advanced glycation end products，AGE）的形成是导致糖尿病血管病变的主要环境因素，而糖基化终产物受体（receptor for advanced gly-cation end products，RAGE）表达异常是主要的遗传因素。目前已经发现了可诱导RAGE基因表达的细胞外 信号及核因子，这些因素也被认为是糖尿病并发症的 危险因素。迄今为止发现了3种RAGE剪接变体。内源分泌型RAGE（esRAGE）是RAGE的胞外可溶部分，其缺失胞内段和跨膜区域，体内实验发现，esRAGE能与AGE结合阻断细胞表面受体活性，中和AGE对内皮细胞的损伤活性。RAGE及其剪接变体成为研究糖尿病血管并发症的热点，阻断AGE.RAGE通路可为防治上述疾病提供新的靶点。 　　 1 AGE与RAGE AGE是还原糖如葡萄糖等与蛋白质、脂质及核酸上的游离氨基发生非酶促反应形成的Schiff碱和Ama-dori产物经过一系列的分子重排产生的不可逆聚合物，它具有棕色变、自发荧光和广泛交联等特征，可通过改变被修饰蛋白的结构和功能或与特异的RAGE结合影响胞内信号转导、刺激细胞因子等释放而发挥致病效应。AGE受体包括RAGE、巨噬细胞清道夫受体Ⅰ和Ⅱ、寡糖转移酶.48（OST.48，AGE.R1）、80K.H磷蛋白（AGE.R2）及半乳糖结合蛋白（galectin.3，也称AGE.R3）。目前认为AGE.RAGE通路导致血管稳态功能失调，并在糖尿病血管病变的发展中起重要作用。RAGE属于细胞表面分子免疫球蛋白超家族成员，广泛存在于体内多种细胞表面，作为一种细胞信号转导受体与多种配体结合诱导细胞功能紊乱，参与糖尿病并发症、阿尔茨海默病、炎症及肿瘤等病理过程。近年的研究发现除了葡萄糖衍生AGE能与RAGE结合，甘油醛糖衍生AGE及乙醇醛衍生AGE也能与RAGE结合［1］ 。内源性RAGE配体有AGE、EN.RAGE.S100（S100.钙粒蛋白家族成员之一）、双性素、β样淀粉肽和转甲状腺素蛋白等。 2 RAGE的结构 人RAGE基因位于第6号染色体短臂，含有11个外显子和1个长约1.7kb的5′.侧域。氨基酸序列分析表明，RAGE由400多个氨基酸组成，分为3个区域，其胞外部分包含3个免疫球蛋白样区域（1个V区和2个C区），位于氨基端的V型区是与AGE结合的主要部位，其后是疏水的跨膜信号区域，最后部分为胞内段。胞内段与B细胞活化信号CD20高度同源，其基本结构对信号转导至关重要，不同的物种包括人、牛、大鼠及小鼠高度保守，通过分析氨基酸序列将其分为3个部分:基础氨基酸相对丰富的近膜端17氨基酸区域、富含谷氨酸的中心17氨基酸区域和含有9个残基的低度保守C端。Ishihara等报道RAGE C段胞质内区域的近膜段是RAGE与胞外信号调节激酶（extracel-lular signal-kinase，ERK）结合的必须部分［2］ 。 　　 3 RAGE的基因调节 RAGE基因表达上调可激发糖尿病血管病变， Yamamoto等［3］ 培育的RAGE转基因糖尿病小鼠血管细 胞过度表达RAGE，表现出更严重的肾病及视网膜病变，抑制其体内AGE的产生可阻止并发症的发生，所以RAGE基因调节机制尤为重要。目前已经发现了可诱导RAGE基因表达的细胞外信号及核因子，包括IL.6、血管内皮细胞生长因子、内皮细胞中的血管细胞粘附分子、巨噬细胞.克隆刺激因子、巨噬细胞组织因子和神经细胞中的Bc1.2，这些因素也被认为是糖尿病并发症的危险因素［2］ 。Tanaka等［4］ 分离出3种RAGE基因转录引物:AGE本身、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和17β.雌二醇。AGE和TNF.α与RAGE结合部位相同，位于RAGE5′.侧域序列第671核苷酸，而17β.雌二醇结合部位