2008年广西玉林市卫生学校药剂学教案——第七章药物制剂的稳定性.docVIP

玉林市卫生学校药剂学教案 课 题：第七章 药物制剂的稳定性 课 时：5 课 型：理论课 授课日期： 年 月 日 教学目的及重点、难点： 教学目的： 了解研究药物制剂稳定性的意义及研究范围； 熟悉影响药物制剂稳定性的主要因素； 熟悉增强药物制剂稳定性的方法； 了解药物制剂稳定性的重要考察项目。 教学重点及难点： 影响药物制剂降解的因素药物制剂稳定化方法化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。包括药物与药物之间，药物与溶媒、附加剂、杂质、容器、外界物质（空气、光线、水分等）之间，产生化学反应而导致制剂中药物的分解变质。 物理稳定性是指药物制剂因物理性状的变化，导致原有质量下降，甚至不合格，如乳剂的分层、破裂；混悬剂中颗粒的结块或粗化；片剂的松散、崩解性能的改变等。一般物理变 化引起的不稳定，主要是制剂的外观质量受到影响而主药的化学结构不变，但经常会影响制剂使用的方便性。 物理稳定性是指药物制剂因物理性状的变化，导致原有质量下降，甚至不合格，如乳剂的分层、破裂；混悬剂中颗粒的结块或粗化；片剂的松散、崩解性能的改变等。一般物理变 化引起的不稳定，主要是制剂的外观质量受到影响而主药的化学结构不变，但经常会影响制剂使用的方便性。药物制剂不稳定不仅是稳定性的问题，而且影响到制剂的有效与安全，常引起下列不能再供药用的后果（ 1 ）产生有毒物质，如四环素遇热产生差向异构，生成差向四环素，毒性大大增加。（ 2 ）使药物制剂的疗效降低或副作用增加，如乙酰水杨酸水解生成水杨酸，解热镇痛作用下降，但对胃的刺激性增加。（ 3 ）患者使用不便，如混悬粒子的凝固、沉降、结块，影响到分剂量的准确性，也增加了分剂量的难度。（ 4 ）变色或产生不应有的沉淀等，如维生素 C 氧化变黄，磺胺嘧啶钠析出沉淀，均造成澄明度检查不合格。有哪些因素影响药物制剂的稳定性，是药品研究者及生产者最为关心的问题之一。药品的物理、化学性质不同，其稳定性的影响因素也不同制剂的处方是一个制剂稳定与否的关键。处方环境中的pH、缓冲盐的浓度、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂、附加剂等都是一些经常影响制剂稳定性的因素。除了[H+]、[OH-]会催化一些药物的水解反应外，一些广义酸碱也会催化药物的水解反应。能够给出质子的物质被称为广义酸，能接受质子的物质称为广义碱。药物受广义酸碱催化而水解，称之为广义酸碱催化 例如为了使药物的pH稳定，常使用一些缓冲对如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等，但它们往往会催化某些药物的水解。如醋酸盐、枸橼酸盐催化氯霉素的水解。HPO42-对青霉素G有催化作用因此在药物设计时应加以考虑，选择没有催化作用的缓冲系统，或者降低缓不同极性的溶剂对降解反应速率的影响是不同的。不同极性的溶剂通过影响离子与离子间的引力，而影响降解速度。溶剂的极性常用介电常数ε或偶极矩表示。溶剂的极性增加，介电常数增大。非极性溶剂介电常数小于15，这类溶剂不给出质子，与溶质的作用力弱。随溶剂的介电常数增大溶质分子解离倾向增加。 　　很多药物在非水溶剂中的稳定性比在水中的高，如苯巴比妥钠注射液；相反有一些药物，其水溶液却比非水溶液稳定，如环己烷氨基磺酸钠。 在处方中我们常常加入一些电解质、等渗调节剂、抗氧剂、缓冲对等。这些电解质的离子强度(ionic strength)对降解速度也会有影响，如下式所示： 　　式中，k为降解速度常数；k0为溶液无限稀释时(I = 0)的速度常数；ZA、ZB为解离物所带电荷；I为离子强度。对于相同离子间的反应，如药物离子带负电，受OH-的催化，此时加入盐使溶液离子强度增加，则反应速度增加；如受H+的催化，当溶液离子强度增加，则反应速度降低。 一些易水解的药物，加入表面活性剂，可使其稳定性增加。这是因为表面活性剂可在溶液中形成胶束，形成了一种屏障，防止了OH-、H+等离子的进攻。但有时表面活性剂的加入会使稳定性下降，如吐温80使维生素D3的稳定性下降。故需经过实验，正确使用表面活性剂。　处方中的基质及赋形剂对处方的稳定性也产生影响。例如硬脂酸镁和硬脂酸钙能与乙酰水杨酸形成相应的乙酰水杨酸镁和乙酰水杨酸钙，从而使阿司匹林制剂的pH上升，溶解度增加，分解速度加快。所以选用阿司匹林片的润滑剂时，以选用滑石粉或硬脂酸为宜。除了制剂的处方以外，外界因素与制剂的稳定性也有密切的关系，如温度、光线、空气、湿度等。而且这些非处方的因素也是药品管理部门考察药品稳定性的主条件。制剂对温度、光线、空气、湿度的稳定性，在一定程度上代表了制剂的内在质量。而且我国对各类新药申报材料，都要求申报详细的有关药品及其制剂对光、温度、湿度的稳定性数据。药品对外界因素的稳定性的情况，对其工艺条件的确立，包装设计等都很重要。温度是外界环境