协和药理博士复习资料.docVIP

抗癌药物的靶点及作用机制 目前抗癌药物研究进展 发展战略: 可预防的肿瘤(如肺癌、结直肠癌、肝癌和胃癌)：避免和减少接触危险因素(如烟草使用、不健康饮食、酒精消费、缺乏活动的生活方式和感染)，从而降低癌症发生。 可及早发现和治疗的癌症(如口腔癌、宫颈癌和乳腺癌)：减少延误就诊，以便增加存活、较少死亡和提高生活质量。 有可能治愈或显著延长患者生命的播散性癌症(如儿童急性白血病)：提供适宜的照顾以增加存活、减少死亡和提高生活质量。 晚期癌症：加强缓解疼痛和其它症状并提高患者及其家庭的生活质量 杀伤型细胞毒药物的发展策略已转向针对新靶点,提高选择性,针对实体瘤,克服肿瘤耐药性,寻找新型的化学结构和新的作用机制的药物研究,寻找新抗肿瘤药的观念更新,技术及方法也在总结经验的基础上不断改进,新一代的针对特定肿瘤,特定靶点的高度自动化的高通量筛选方法正在建立并不断完善. 抗癌药物的发展趋势与方向:1,信号传导阻滞剂 如格列卫(Gleevec),主要治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道基质细胞瘤,靶点为Bcr-Abl受体；艾瑞萨(Iressa)，对非小细胞肺癌有较好疗效，小分子EGFR-TK 抑制剂，抑制Her-2 neu过表达；Avastin(Bevacizumab)，主要用于以5-FU为基础的化疗方案,一线治疗转移性结直肠癌，第一个VEGF单克隆抗体，对VEGF165特异，主要针对VEGF-R2受体，而不影响VEGF-B,C,D的作用；拉帕替尼 Lapatinib，治疗HER2过度表达的乳腺癌，可逆性酪氨酸激酶抑制剂。有效抑制EGFR和HER2酪氨酸激酶活性,阻止其磷酸化而抑制信号传导通路；多吉美(索拉非尼）Sorafenib，近十多年来唯一被FDA批准的治疗晚期肾癌的一线药物，具有双重抗肿瘤作用，一方面抑制Raf/MEK/ERK信号传导直接抑制肿瘤生长，另一方面抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-(和c-kit，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞生长；苏尼替尼 Sutent，对Gleevec耐药的胃肠道间质瘤患者的存活率提高一倍以上。用于治疗晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤，新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。对多种受体的酪氨酸激酶(RTKs)具有抑制作用，PDGFR-( 、VEGFR-1、2、3和c-kit和Flt3；MK-0457 (VX-680)，用于耐药的CML和进展期肺癌、结直肠癌及乳腺癌的治疗，Aurora激酶抑制剂，对野生型Abl激酶和T315I多药耐药突变的Abl激酶均有效2，高选择性细胞毒类药物 喜树碱类衍生物，紫杉醇衍生物和海洋动植物提取的化合物，Rubitecan，一种口服拓扑异构酶I抑制剂，用于胰腺癌的治疗；卡培他滨(Capecitabine)，选择性肿瘤细胞内活化的氟嘧啶氨甲酸酯，经三酶活化：肝脏中羧基酯酶、胞苷脱氨酶和肿瘤组织的胸苷磷酸化酶（TP)转化为5-FU，用于紫杉醇和蒽环类抗生素治疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗；结肠癌和晚期胃癌的治疗；3，实体肿瘤的分化诱导剂 RXR激动剂，PPAR(激动剂和DNA甲基转移酶抑制剂，LGD1069是由Ligand公司开发的一个RXR选择性激动剂，对实体肿瘤具有较强抑制作用，用于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗；4，放化疗保护剂，P53基因抑制剂；5，生物还原剂，生物还原剂在细胞乏氧条件下，能通过生物还原反应生成具有相当细胞毒作用的还原产物，与化疗或放疗方案合用具有相加和协同作用，属化疗、放疗增敏剂。6，细胞凋亡诱导剂，Bcl-2抑制剂和TRAIL诱导剂； 药物代谢酶调控与生物学效应 CYP450的组成，特性及功能 组成:CYP450,细胞色素b5,NADPH-细胞色素P450还原酶，细胞色素b5还原酶和磷脂 特性：（1）光谱特性：还原状态下可与CO 结合，在波长450nm出现吸收峰，用于含量测定（2）膜结合特性：在生物体内以可溶性和膜结合两种形态存在(3) 可诱导性：一些化合物包括药物、化学毒物等既是P450的底物又是诱导剂，可以通过不同的诱导机制提高体内P450的水平(4)多样性和底物特异性 功能：1内源物 类固醇类、激素和生理活性物质（前列腺素、白三烯等）的生物合成，维生素（A,D）和脂肪酸的羟基化、内源性生物碱（可待因、吗啡）的合成和转化2外源物 各种药物、化学毒物、致癌物等在体内的生物转化 解毒（失活）：活性减弱或丧失。增毒（活化） 代谢活化或活性中间体产生毒性 CYP450的诱导和抑制 1. 诱导 内源物代谢: 干扰机体内环境，导致疾病。如苯妥英或利福平引起的甲低、骨软化。 外源物代谢: （1）肝毒性：PB加重APAP的肝坏死，乙醇诱导NDMA的致癌性。（2）药物： 代谢增加而