第3讲外源化学物在体内的生物转运.pptVIP

第三讲外源化学物在体内的生物转运 内容概要 第一节 生物转运 第二节 吸 收 第三节 分 布 第四节 排 泄 第五节 毒物动力学 吸收 Absorption ↓ 分布 Distribution ↓ 代谢 Metabolism ↓ 排泄 Excretion 外源化学物的体内动态过程 一是化学毒物的固有毒性和接触量 二是化学毒物或其活性代谢物到达作用部位的效率，即在靶器管内的浓度和持续时间 后者与化学毒物在体内的ADME过程有关 了解毒物在体内的过程 为急救和治疗措施提供参考 提供接触生物学标志和中毒诊断指标 为中毒机理研究提供线索 Toxicokinetics (毒物动力学 ) 是指研究机体对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物量的变化。 Toxicodynamics (毒物效应动力学) 是指研究靶器官内化学毒物或其代谢物与 大分子（靶分子）的作用及所引起的局部或整体的毒性效应。 ? 又称脂溶扩散，化学毒物从浓度较高的一侧向浓度较低的一侧经脂质双分子层（生物膜） 进行扩散性转运。当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止。 简单扩散的条件 ①膜两侧存在浓度梯度 ②化学毒物必须有脂溶性 ③化学毒物必须是非电解质 顺浓度梯度，不需要消耗能量 毒物与生物膜不发生化学反应 生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程 ?浓度梯度 ?外源化学物在脂质中的溶解度—脂溶性 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)： 当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相的溶解度比值。 ?外源化学物电离或离解状态 外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。 eg：毛细血管和肾小球 ?又称载体扩散，膜上蛋白质载体特异地与某种化学毒物结合后，其分子内部发生构型变化而形成适合该物质透过通道而进入细胞。 特点： ?不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程 ?由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓度处移动，所以不消耗代谢能量 ? 由于利用载体，生物膜具有一定主动性或选择性，但又不能逆浓度梯度，故又属于扩散性质，也可称为促进扩散 ?外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。 主动转运的特点 ?转运过程需要载体参加 ?可逆浓度梯度转运 ? 消耗一定的代谢能量 ? 载体对转运的化学毒物有特异选择性 ? 载体有一定的极限；当化学毒物达到一定浓度时，载体可以达饱和状态，转运即达到极限 ? 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似， 又需要同一转运系统时 转运体(transporter)及其家族 ?多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr) ?多种抗药性蛋白(multi—resistant drug protein, mrp) ?有机阴离子转运多肽(organic-anion transporting polypeptide, oatp) ?有机阴离子转运体(organic-anion transporter, oat)22 ? 有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct) ?核苷酸转运体(nucleotide transporter, nt) ?二价金属离子转运体(divalent-metal ion transporter, dmt) ?肽转运体(peptide transporter, pept) ?Oat 也能转运有机阳离子和中性离子 颗粒物和大分子物质的转运常伴随有膜的运动，称为膜动转运。 特点：①生物膜结构发生变化；②具有特异性；③膜呈主动选择，并消耗一定能量。 ?胞饮和吞噬：液体或固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液 滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称 为胞吞作用 ?胞吐作用：颗粒物由细胞内运出细胞的过程，称胞吞作用 一、毒物在体内的贮存 贮存库：是指进入 血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓 度较高,如果化学毒物对这些器官组织未显 示明显的毒作用，称为贮存库。 毒理学意义（双重） ?对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器 官中的化学毒物的量 ?可能成为一种游离型化学毒物的来源，具 有潜在的危害 体内的主要贮存库 血浆蛋白质作为贮存库：白蛋白 肝脏和肾脏作为贮存库：特殊的结合蛋白 脂肪组织作为