齐拉西酮的药理机制与临床实践200809.pptVIP

齐拉西酮(卓乐定)的药理机制与临床实践 非典型抗精神病药物的药理学特点 与齐拉西酮(卓乐定)疗效相关的受体作用-1 内 容 药效动力学 精神分裂症的多巴胺假说 药物对D2受体占有率决定疗效和EPS 给药12小时后卓乐定血浆浓度与D2受体结合百分比 M3胆碱能受体与体重、糖尿病 M3受体多态性影响到食物摄入量；进而影响体重，主要表现在外周脂肪沉积的改变； M3mAChRs的改变会引起血清瘦素和胰岛素水平明显改变(5-10倍)； M3参与葡萄糖依赖的副交感神经乙酰胆碱对beta-细胞胰岛素释放的调节； 多元线性回归和判断分析结果显示，M3受体亲和性是抗精神病药诱发2型糖尿病最强的预测因素(dOR作为标准,R=0.90, p0.0001)。 ADA/APA共识* 齐拉西酮对体重和糖脂代谢的不良影响小 精分患者出现嗜睡在卓乐定治疗头2周最多见 精分患者出现嗜睡与卓乐定剂量有一定关系一般持续不超过2周时间 内 容 药代动力学 卓乐定的药物代谢动力学参数 卓乐定与食物同服可使生物利用度增加1倍 使用方法 用法要点 Taking Ziprasidone with food doubles its bioavailability.（餐时口服提高生物利用度一倍） For maximal efficacy, titrate Ziprasidone rapidly to 120-160mg/ day with food as early as day 3 of treatment.（为最大化疗效，视个体情况尽快滴定剂量到120-160mg/天、餐时口服，最快可以3天） Always ensure that your patients take Ziprasidone with food twice a day.（确保患者是餐时口服，一天2次） 换药方法 为了预防/控制反跳或激活症状可采取措施干预 受体作用小结：受体药理学预测卓乐定药效学 总结 卓乐定是一种新型二代抗精神病药 其独特的药效动力学及药代动力学特点对其临床疗效有重要的影响 因此临床上表现出独特的疗效及耐受性特点，正确的用法用量对最大化其治疗效益很重要 谢谢大家！ 线性药代：可以通过加量来提高疗效。 Steven Potkin, et al. Presented 26th CINP 2008. Data on file. Pfizer Inc. * 与安慰剂比 p=0.03; # 与安慰剂比 p=0.001 * # 嗜睡持续时间与剂量 嗜睡发生比例与剂量 Steven Potkin, et al. Presented 26th CINP 2008. Data on file. Pfizer Inc. 6.6(4.8-10)hr 平均半衰期 (t1/2)(20-60mg) 6.8 小时 达到血浆最大浓度的时间 60%? 给药后生物利用度 1-3 天 口服 达到稳态的时间 Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S. Summary of Product Characteristics. Data on file. Pfizer Inc. (?20 mg, 进食状态下) 药代动力学 在肝脏内被广泛代谢，主要代谢途径是醛氧化作用，只有很少部分经CYP3A4和1A2同工酶代谢，因此药物间相互作用的风险极少； 66%经粪便排泄，20%经尿液排泄； 血浆蛋白结合率 99% * 卓乐定的代谢途径：2/3经过醛氧化酶途径代谢 Adapted from Beedham C et al. J Clin Psychopharmacol 2003:23:229-232. 与其它药物合用时无明显的具有临床意义的药物相互作用，如: 抗酸剂 苯托品 甲腈米胍(抗溃疡) 美沙芬(镇咳药) 锂盐 罗拉 口服避孕药 心得安(β阻滞剂) 卓乐定具有线性代谢动力学特征 药代动力学 846 244 20mg (6) 463 156 10mg (6) 肌注剂 1027.9 139.4 60mg bid (6) 658.0 118.6 40mg bid (6) 259.2 44.6 20mg bid (6) 口服剂 AUC12h (μg.h/L) Cmax (μg/L) 组别(例数) Gunasekara NS, et al. Ziprasidone: A Review of its Use in Schizophrenia and Schizoaffective Disorder. Drug 2002; 62(8): 1217-1251 剂量 (mg) AUC (ng-h/mL) 空腹药代动力学及食物的影响: Study 006 *Zipra