现代药物化学选论要点总结教程.doc

一:取代基在药物设计中的应用(甲基,卤素,羟基) 羟基替换氢原子可以通过下列两种方式显著影响生物活性:(1)改变物理性质所引起: 如乙醇,叔戊醇的麻醉强度差异取决于物理性质.(2)改变化学性质而引起的 :如引入OH能与靶标形成氢键. 对溶解度的影响 羟基替换氢原子可能增加水溶性而降低脂溶性,因此,在药物设计中常利用引入羟基改善化合物的水溶性. 对于配体-受体相互作用的影响 羟基即可以作为氢键的接受体,也可以作为给予体,引入羟基可能会增加衍生物与靶标的亲和力,通常可以增加活性,但有时会降低选择性.如:抗血吸虫病海蒽酮的活性比无羟基的类似物硫蒽酮高10倍. 如酪氨酸蛋白激酶抑制剂苄叉丙二腈类化合物的活性与苯环上的酚羟基数目密切相关,酚羟基作为氢键的给予体参与了酶的结合.2个或多个酚羟基比只1个或无羟基的类似物活性强10倍至数百倍.当酚羟基被甲醚化活性明显降低. 羟基化与代谢  eq \o\ac(○,1)代谢羟基化是药物自身解毒的重要机制之一.多数羟基化代谢产物无活性或低活性.如:苯巴比妥代谢成无活性的4-羟基苯巴比妥.  eq \o\ac(○,2)部分羟基化产物仍有一定的活性或高活性.如奥沙西泮为地西泮去甲基后的羟基化产物. 保泰松经代谢成羟基保泰松,抗炎活性强于原药,且毒副作用也较低.  eq \o\ac(○,3)该变药理活性 如神经兴奋剂苯丙胺代谢成4-羟基苯丙胺,后者毒性降低,由精神兴奋作用变成升压作用. 二.何谓类药性?排除非类药化合物的标准?Lipinski 规则是什么？（可能会考） 类药化合物是指那些具有足以接受的ADME性质和安全性，能够在人体一期临床实验完成后生存下来的化合物。 非类药化合物的剔出标准： eq \o\ac(○,1)分子中存在“非药物”元素（如过度金属元素）； eq \o\ac(○,2)相对分子量小于100或大于1000； eq \o\ac(○,3)碳原子总数小于3； eq \o\ac(○,4)分子中无氮原子、氧原子或硫原子； eq \o\ac(○,5)分子中存在一个或多个预先确定的毒性或反应活性子结构。（毒性或反应活性子结构：卤代硫酰基和卤代磷酰基、酸酐、醛、亚胺等） Lipinski 规则指出，口服吸收好的药物应满足以下条件： eq \o\ac(○,1)其分子量小于500（5*100）； eq \o\ac(○,2)氢键供体数目（以NH和OH数目之和）小于5（5*1）； eq \o\ac(○,3)氢键受体数目（杂原子数目之和）小于10（5*2）； eq \o\ac(○,4)logP小于5（5*1）； eq \o\ac(○,5)可旋转键的数目小于10（5*2）； eq \o\ac(○,6)环数目小于5（5*1） 当违反上述任意2个或多个规则时,化合物出现口服生物利用度差的或代谢分布差的可能会大于90%. 三.依据结构类型和疗效,”me too”药物可以分为哪四类？举一例说明“骨架迁跃”在“me too”药物研究中的应用。 （1）将结构类型和疗效这两个指标结合起来，把创新药物分为四类： A类：结构新颖，疗效优于现有药品； B类：结构类型已知，疗效优于现有药； C类：结构新颖，疗效与现有药品相近； D类：结构类型已知，疗效与现有药品相近。 就新药的研究开发水平而言，A类最高，属于领先性创新；B类和D类都属于模仿性创新，既有“模仿”（结构类型已知）又有“创新”。 ”me too”的策略： eq \o\ac(○,1)以电子等排原理变换骨架结构； eq \o\ac(○,2)以优势结构为导向变换骨架结构； eq \o\ac(○,3)以结构-活性演化的方式变换骨架结构。 骨架迁跃的意义：1) 增加药物的溶解度:将亲脂性的骨架用极性骨架替换;2) 改变药物的分配性:调整骨架亲水2亲脂的相对程度;3) 提高药物的稳定性:将容易发生代谢作用的骨架用代谢稳定性的毒性低的骨架替换;4) 改善药代动力学性质:药物的毒性或不良反应主要是由于骨架结构所致 ,例如 ,以吡啶和咪唑为骨架的药物常与细胞色素 P450结合 ,呈现不良反应;氨基噻唑的骨架具有代谢不稳定性。5) 降低分子的柔性:一些活性分子的柔性键过多 ,如肽类药物 ,构象的多样性导致与受体的亲和力降低 ,用刚性骨架替换 ,可改善结合力 ,并且也改善药代动力学行为。6) 提高对受体的亲和力:有的骨架不只是对药效团起支撑作用 ,而且也参与同受体的结合 ,改变骨架可以提高对受体的亲和力。7) 从知识产权的角度考虑 ,中心骨架的改变 ,产生了新的结构