创伤后系统性炎症反应的启动机制.docVIP

创伤后系统性炎症反应的启动机制 　　随着建筑业、交通运输行业的发展，各种损伤的发生率逐渐升高、损伤程度也日益严重，由此引发的创伤后全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和进一步发生的多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）越来越多，已经成为青壮年人群死亡的主要原因之一[1， 2]。创伤、感染、中毒、缺血/再灌注损伤等多种因素均可导致全身系统性炎症，进而出现MODS，与此同时机体的炎症水平及免疫功能发生显著改变。炎症由局部扩展到全身，免疫系统由免疫防御到杀伤肺、肝、肠等脏器自身细胞，其错综复杂的病理生理机制迄今仍未完全清楚。肠菌移位学说、微循环障碍学说、炎症级联瀑布学说、缺血-再灌注学说等学说均无法把炎症与免疫反应的分子机制与临床病理表现完全统一。对病理生理机制认识上的不足也使SIRS及MODS的临床诊断与治疗效果不尽如人意[3]。 　　上世纪末，Janeway提出病原体相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）和创伤后组织细胞裂解物的损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs），以及机体相应的模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）[4]，为研究创伤后SIRS的发病机制提供了重要的理论基础。在SIRS发展到MODS的病理生理过程中，创伤、感染等因素使大量DAMPs、PAMPs进入血液循环[5]，激活巨噬细胞、中性粒细胞等固有免疫系统的效应细胞[6]，引起循环中的细胞因子风暴，免疫系统激活的程度与细胞因子的浓度相关[7]。细胞因子风暴进一步激活固有免疫系统，加剧组织细胞损伤，组织细胞损伤释放更多的模式分子激活更多的固有免疫细胞[5]，产生更多的细胞因子，如此恶性循环，最终出现器官衰竭甚至死亡[2]。其中炎症反应的启动及维持是关键机制。本文就SIRS的分子启动机制进行综述。 　　免疫系统必需在微生物侵入时区分自体细胞与病原体，区分自体细胞是否死亡，为此人体已进化出完善的监督/防御/修复机制。这套机制包括危险信号的识别、相应细胞的激活、局部及全身炎症反应的启动[8]。来自病原体本身的PAMPs是典型的危险信号。在生物与环境长期的相互作用中，机体固有免疫系统识别的PAMPs往往是种系高度保守且病原体赖以生存的结构，如革兰氏阴性细菌的脂多糖（LPS）、革兰氏阳性细菌的脂多磷壁酸（LTA）、细菌未甲基化的CpG-DNA及细菌甲酰化蛋白（FPP）等，因此病原体很难产生突变而逃脱固有免疫系统。机体免疫细胞的PRRs能够特异性结合病原体自身携带或释放的PAMPs，从而启动炎症反应，引起机体防御和修复反应[9， 10]。 　　针对不同的PAMPs，目前已发现至少6类PRRs，包括TLRs （Toll-like Receptors），NLRs （NOD-like receptors）， RLRs （RIG-I-like receptors）， CLRs （C-type lectin receptors）， AIM2LRs（absence in melanoma 2 -like receptors），FPRs （formyl-peptide receptors）[11]。其中TLRs家族识别的配体多（能识别LPS，PepG，LPA，CpGDNA，细菌RNA等），作用广泛，处于核心地位[12]。越来越多的证据表明TLRs除识别微生物PAMPs外还识别多种内源性DAMPs，如损伤、坏死细胞释放的HSPs、HMGB1、线粒体甲酰化蛋白、线粒体DNA、S100蛋白以及透明质酸、硫酸肝素及蛋白聚糖等细胞外基质的组分。 FPRs可以特异性识别甲酰化蛋白，对于细菌性感染启动的SIRS具有重要意义[13]。长期的进化使PRRs具有进化的高度保守性、分布的广泛性、识别配体的多样性、信号转导的复杂性及其介导生物活性的两面性等[14]。 　　创伤是导致SIRS的常见致病因素。机械暴力使组织被牵拉、挤压、撕裂。此外冷、热、化学物质、毒素、放射线、缺氧均可损伤组织，同样引起炎症。病原体与创伤所致免疫反应相似，实际上在漫长的进化过程中二者对机体的意义是等同的：病原体可以轻易突破伤口，因而创伤通常继发感染；创伤和感染均导致组织细胞的损伤，因此触发相同的反应。 　　严重创伤后病原体感染或肠道菌群、毒素移位入血一度被认为是导致机体SIRS和MODS的主要因素。但绝大部分SIRS患者并不伴有细菌感染，提示细菌感染并不是导致创伤后SIRS的唯一致病因素。越来越多的研究发现