分化抑制因子—1与头颈部肿瘤关系的研究进展.docVIP

分化抑制因子—1与头颈部肿瘤关系的研究进展 　　【摘要】 近年研究表明，Id-1在人类多种头颈部恶性肿瘤诸如口腔鳞癌、鼻咽癌、喉癌、涎腺肿瘤等中过表达并通过多条信号通路推进细胞周期的演进，促进肿瘤细胞增殖、迁移、浸润，抑制细胞分化和诱导血管的发生，与肿瘤的预后密切相关，而且有望成为肿瘤治疗中的新靶点。 　　【关键词】 分化抑制因子-1； 肿瘤； 侵袭； 转移 　　分化抑制因子（Inhibitor of Differentiation Protein， Id-1），又称DNA结合抑制因子（DNA-Binding Protein Inhibitor），因其在细胞周期调控过程中的重要作用而备受关注。大量研究结果证明，Id在人体肿瘤标本及体外培养的肿瘤细胞中均呈现高表达的趋势[1-2]。近年研究揭示，其与多种肿瘤的生物学特性有着密切联系，已成为众多研究的重点[3-6]。 　　1 Id的结构与功能 　　Id蛋白家族广泛存在于哺乳动物细胞中，由位于不同染色体上的4种Id基因所编码，即20p1、2p25、1p36和6p22～21[7]。Id蛋白属于HLH家族成员之一，HLH转录因子结构包括两个保守较高的由15～20个氨基酸组成的α螺旋，中间以不同长度和序列的保守性较差的袢环（loop）区段相分割。大部分HLH蛋白有一个与HLH基序相邻的强碱性区域，能与DNA的E盒或相关N盒结合，含有此区的HLH成为碱性HLH（bHLH）蛋白，其参与细胞命运和细胞分化过程的基因调控[8-9]。Id-1与靶基因特异DNA调控区结合，调控基因表达，对细胞分化起负性调节作用，与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、血管生成有密切关系，因此具有癌基因的某些特性，具有癌基因的某些特性[10]。Id蛋白具有与bHLH相同的形成二聚体的能力，但本身缺乏DNA结合所必需的碱性氨基酸序列，主要与bHLH形成Id-bHLH异二聚体，抑制bHLH与DNA及其他组织特异性bHLH转录因子结合，对bHLH转录因子活性起负调节作用，从而抑制细胞的分化，促进细胞增殖。此外，Id蛋白也能与非HLH蛋白，如Rb、Ets结构域转录因子、同源盒家族转录因子Pax、小鼠Id相关蛋白 （MIDAq）等相互作用表现其生物学活性。 　　2 Id-1与口腔鳞癌 　　以往研究结果显示，Id-1在许多上皮来源的肿瘤组织如前列腺癌、食管和口腔的鳞状上皮癌等均呈高表达，推测Id-1可能参与了这类上皮源性肿瘤的发生[11]。Nishimine等[12]用免疫组织化学法对83例口腔鳞癌（oral squamous cell carcinoma， OSCC）患者及8例正常人的牙龈上皮组织中的Id-1～3的表达进行比较发现，在OSCC细胞中，Id-1蛋白的阳性表达率为27.7%，而在正常牙龈中Id蛋白呈极弱阳性或阴性表达。Langlands等[13]的实验亦证实此结论，他们发现几乎所有的OSCC细胞中Id-1均呈强阳性表达。Dong等[14]人于2004至2008年间通过对128例临床OSCC患者和60例非肿瘤性口腔黏膜标本运用免疫组化等方法进行研究后发现，在非肿瘤性口腔黏膜组织中，Id1呈现弱表达或阴性表达，而在128列OSCC患者中，Id-1呈现不规则表达，阴性表达、弱阳性表达、阳性表达和强阳性表的比例分别为16.4%（21例）、18.8%（24例）、50.0%（64例）和14.8%（19例）。此外，他们还发现，Id-1的高表达和OSCC的临床不良预后有关[15]。Id1的表达与肿瘤的直径、淋巴结的转移、肿瘤的复发率均呈正相关，在肿瘤的第Ⅲ、Ⅳ期的Id1表达量也明显高于第1、2期。究其机制，根据近年的研究[16-17]，可能为Id1经TNF-α诱导后，灭活Bax以及caspase3途径而活化bcl-2途径，上调核转录因子-?b（nuclear factor-kappa b， NF-?b）的功能活性和抗凋亡效应因子bcl-xL和ICAM-1从而促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。 　　3 Id-1与鼻咽癌 　　近年来关于Id-1蛋白与鼻咽癌（Nasopharyngeal neoplasms）的研究鲜见。Wang等[18]探究发现，将Id-1cDNA全长的基因经逆转录病毒转染鼻咽癌CNE1细胞株后，不依赖血清的NPC细胞增殖能力加强，生长速度加快，处于S期的细胞比例显著增多。此外，Cheung等[19]通过对鼻咽癌CNE1细胞株的研究发现，Id-1能够通过磷酸化Raf-1和MEK1/2激酶而抑制Bax的表达，并促进Bcl1-2活性表达增强，最终达到抑制化疗药物紫杉醇诱导的癌细胞凋亡的效果。与此同时，Li等[20]在研究鼻咽癌NP69细胞株中EB病毒潜伏性膜蛋白（LMP1）调节Id-1蛋白表达的通路时发现，LMP1