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内皮祖细胞动员、归巢与白血病研究进展 　　【摘 要】内皮祖细胞（Endothelial progenitor cells，EPCs）是一种多功能干细胞，也是内皮细胞的前体。EPCs参与了肿瘤血管新生，从而促进肿瘤增殖、侵袭、转移。本文就近年来EPCs的动员归巢与白血病关系方面的研究进展作一综述。 　　【关键词】内皮祖细胞；白血病；基质金属蛋白酶-9；微血管密度 　　白血病是严重危胁儿童及青少年生命健康的恶性肿瘤之一。目前白血病的主要治疗方法以联合化疗为主。造血干细胞移植仍是目前治愈白血病的最佳方法，但由于许多预处理方案中化疗药物难以透过血脑屏障，故造血干细胞移植后仍有复发的可能。尽管近年来，全反式维甲酸、三氧化二砷等药物的发现和应用于临床，在一定程度上有效地改善了白血病的生存率，但是，化疗同样也存在巨大毒副反应、化疗不敏感及耐药现象。因此，关于探索更进一步改善白血病的生存率、生活质量及预后的治疗方式成为当前必然的趋势。本文就近年来国内外内皮祖细胞的动员、归巢及白血病患者骨髓微血管密度关系方面的研究进展作一综述。 　　1 内皮祖细胞概述 　　1.1 EPCs的定义 　　1997年日本学者AsaharaT等人[1]首次从人外周血单个核细胞中分离出内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs），证实了EPCs的存在。EPCs，又称血管内皮干细胞，是一种具有高增殖性的血管内皮细胞（endothelialcel ls，ECs）的前体细胞。EPCs广泛存在于骨髓、外周血、胚胎肝脏和脐血中，成人EPCs主要存在于骨髓之中。研究发现[2]，在机体出现缺血、组织损伤或受到细胞因子、药物等刺激的情况下，EPCs可以从骨髓向靶部位动员、归巢、分化，并定向迁移到损伤的血管内皮，并与之结合，起到修复损伤内皮和促进血管新生的作用。近年来，EPCs在心脑血管疾病、肿瘤血管形成和创伤愈合等血管类疾病的治疗中展现出广泛的应用前景。 　　1.2 EPCs的起源及生物学特征 　　EPCs起源于胚胎期胚外中胚层血岛中的成血管细胞（hemangioblast）。已有确切的研究表明[3]，成血管细胞是群兼具CD34+/KDR+表型的细胞小群体，在不同的细胞培养条件，具有向造血系和或内皮系双向分化的能力。提示成血管细胞是EPCs和造血干细胞共同的前体细胞。 　　从形态学方面，未分化的EPCs呈圆形，且大小不一，故难以将其与其它细胞区分。此外，骨髓中EPCs与骨髓源性干细胞的表型存在部分相似性。因此，这也在一定程度上限制主要依靠细胞表型来识别EPCs及其亚群的方法。尽管，至今对人们对EPCs特异性表面标志尚缺乏统一的认识。但目前普遍根据其细胞表型CD133+/CD34+/VEGFR-2+来识别与鉴定，并将同时具有以上三种表型的细胞称为早期的功能性血管EPCs。CD34是一种分子量为105～120kD的高度糖基化Ⅰ型跨膜糖蛋白，其选择性的表达于造血干祖细胞和血管内皮细胞表面。此外，在胚胎早期血管也有表达，因此作为识别EPCs的标志之一。CD133（AC133），为120kD的跨膜多肽，在早期造血细胞和骨髓、胚胎肝以及外周血的祖细胞表面选择性的表达，在成熟内皮细胞不表达。也是EPCs和造血干细胞早期的标志。VEGFR2（KDR/Flk-1）是胚胎期血液、血管发生的关键受体，也是血管系统最早出现的细胞标志，故作为血管EPCs的重要分子标志。早期的功能性血管EPCs释放入外周血循环后，CD133的表达迅速下调，并逐渐开始分化为成熟的内皮细胞，因此从外周血分离的EPC大多不表达CD133。而CD34、VEGFR-2则持续表达，故可认为CD133是区分EPCs和成熟血管内皮细胞的标记[4]。随后，Hur J[5]等人的研究又发现，人外周血单核细胞中可分离出早期和晚期EPCs。进一步深入研究发现，早期EPCs表达CD133+/CD34+/VEGFR-2+，而不表达VE-钙黏素（ VE-cadherin）和血管性假血友病因子（ vWF）。可经hEGF、 VEGF、hFGF-B、 IGF-1等诱导分化为成熟血管内皮细胞，则失去祖细胞特性的CD133表型， 并开始表达内皮系的特征性分子标志： 如CD45、vWF和VE-钙黏素等。并且早期EPCs与成熟血管内皮细胞均可以吞噬乙酰化低密度脂蛋白（ Ac-LDL）和荆豆凝集素（UEA- 1）。提示EPC在不同发育阶段可能表达不同的表面标记，或者不同来源的EPC具有不同的表面标记。由此可见， EPCs表面标记无统一标准， EPCs及亚群特异性表型尚有待于进一步研究和发现。 　　1.3 EPCs的动员与归巢 　　EPCs及其细胞亚群主要存在于骨髓中。在正常生理条件下，外周血中EPCs的数量很