人脑胶质瘤中MGMT表达特征及miR-4539对其表达调控作用解析.docxVIP

人脑胶质瘤中MGMT表达特征及miR-4539对其表达调控作用解析

一、引言

1.1研究背景与意义

脑胶质瘤作为中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，严重威胁人类的生命健康。其年发病率约为3-6.4/10万，约占所有中枢神经系统肿瘤的23.3％，占恶性肿瘤的78.3％。其中，WHO4级的胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）年发病率最高，约为4.03/10万人，占全部原发恶性中枢系统肿瘤的48.6％。胶质瘤具有高度的恶性程度，即便应用手术切除、术后放疗和化疗等综合治疗手段，患者的预后情况依然较差。有研究提示，胶质母细胞瘤已超过胰腺癌和肝癌，成为最难治疗的肿瘤之一。在2002年前，GBM患者诊断后的中位总生存期（MedianOverallSurvival,mOS）少于1年，5年生存率低于3%；随着STUPP方案的广泛应用，GBM患者的mOS提升至16个月，中位无进展生存期（MedianProgression-freeSurvival,mPFS）为6.9个月；2016年起采用STUPP方案联合肿瘤治疗电场（TumorTreatingField,TTF）治疗后，患者的mOS显著延长，达到20.9个月，但患者的平均治疗花费相对较高。

化疗在胶质瘤的综合治疗中占据重要地位，然而，胶质瘤细胞对化疗药物产生的耐受作用，极大地限制了化疗效果的提升。众多研究表明，胶质瘤细胞对烷化剂类化疗药物的耐药，常常与高水平的O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（O6-methyltranferase，MGMT）密切相关。MGMT作为一种关键的DNA修复蛋白，能够移除DNA上鸟嘌呤O(6)位点的可致突变毒性和细胞毒性的烷基化加合物，使损伤的鸟嘌呤得以修复，进而避免烷化基团对细胞的损害，这也是肿瘤耐受烷化剂药物的主要原因之一。当胶质瘤细胞中MGMT表达水平较高时，其能够快速修复由烷化剂类化疗药物如替莫唑胺（TMZ）等所造成的DNA损伤，使得肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，化疗效果大打折扣，严重影响患者的治疗预后。因此，深入了解MGMT表达的调控机制，对于克服胶质瘤的化疗耐药问题、提高化疗疗效具有至关重要的意义。

微小核糖核酸（microRNA，miRNA）是一类内源性非编码小分子RNA，长度约为22个核苷酸。它们通过与靶mRNA的3非翻译区（3-UTR）互补配对结合，在转录后水平对基因表达进行精准调控，广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡等多种生理病理过程。越来越多的研究显示，miRNA在肿瘤的发生、发展、转移以及耐药等过程中发挥着关键作用。不同的miRNA在肿瘤中可能扮演着癌基因或抑癌基因的角色，通过调控相关靶基因的表达，影响肿瘤细胞的生物学行为。例如，某些miRNA能够抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，而另一些则可能促进肿瘤的进展。对于胶质瘤而言，miRNA同样参与了其复杂的生物学过程，且与胶质瘤的化疗耐药机制密切相关。研究发现，特定的miRNA可以通过调控MGMT的表达，影响胶质瘤细胞对烷化剂类化疗药物的敏感性，为胶质瘤化疗耐药的研究提供了新的方向和思路。

miR-4539作为一种近年来受到关注的miRNA，在肿瘤领域的研究逐渐增多，但在胶质瘤中关于其对MGMT表达调控作用的研究仍相对较少。探究miR-4539对MGMT表达的调控作用，不仅有助于深入揭示胶质瘤化疗耐药的分子机制，为胶质瘤的治疗提供全新的理论依据；而且有可能为开发基于miR-4539的胶质瘤治疗新策略奠定基础，具有重要的临床应用价值。通过调控miR-4539的表达，或许能够改变MGMT在胶质瘤细胞中的表达水平，从而提高胶质瘤细胞对烷化剂类化疗药物的敏感性，克服化疗耐药问题，为胶质瘤患者带来更好的治疗效果和生存预后。

1.2国内外研究现状

在MGMT表达的研究方面，国内外学者已取得了丰硕成果。大量研究明确证实了MGMT在肿瘤耐药，尤其是胶质瘤对烷化剂类化疗药物耐药中所起的关键作用。国外的一些研究团队通过对大量胶质瘤患者样本的分析，深入探讨了MGMT表达水平与患者临床病理特征及预后之间的关系。有研究表明，在胶质母细胞瘤患者中，MGMT启动子甲基化状态与患者对替莫唑胺化疗的敏感性密切相关，启动子甲基化的患者，MGMT表达受到抑制，对替莫唑胺的化疗反应较好，生存期相对更长；而MGMT启动子未甲基化的患者，MGMT高表达，容易对替莫唑胺产生耐药，预后较差。国内的研究也得到了类似的结果，进一步强调了MGMT表达在胶质瘤化疗耐药和预后评估中的重要价值。同时，