疾病状态下的药代动力学 (2).pptVIP

??Child-Pugh-Pugh（CTP）分级标准用于肝功能储备功能的评判，评分越高肝脏的储备功能越差第94页，共95页，星期日，2025年，2月5日腹水腹水是液体在腹腔的聚积。腹水倾向于以长期（慢性）的形式存在，最经常发生于肝硬化，特别是酒精性肝硬化。非肝脏疾病如癌症、心衰、肾衰竭和结核病也可引起腹水。肝病患者，液体由肝、小肠表面漏出，往往由多种原因联合作用而致，包括门静脉高压，血管保留水分能力降低，管理体液的激素和化学物质变化等。腹水的多少将影响到水溶系药物的分布容积。第62页，共95页，星期日，2025年，2月5日肝性脑病肝性脑病（也称做门静脉系统脑病、肝昏迷）是由于严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合症。由于肝损害，经由肝脏代谢或排泄的毒素，不能被排除，同时，由于门静脉-体循桥的建立使某些毒素可绕过肝脏进入体循环，毒素进入大脑而影响其功能。通常认为蛋白质降解产物，如氨的浓度增加，可能是主要原因。肝性脑病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能损害的事件触发，如急性感染或酗酒，消化道大出血，进食过多蛋白，增加了血中蛋白降解产物的水平。另外，某些药物，特别是某些镇静剂、止痛药和利尿剂也可诱发肝性脑病。消除这些诱因，脑病可得到缓解。?第63页，共95页，星期日，2025年，2月5日肝功能衰竭肝功能衰竭(hepaticfailure)肝细胞受到广泛、严重损害，机体代谢功能发生严重紊乱而出现的临床综合征，简称肝衰竭。临床表现：肝性脑病、腹水、黄疸、出血、脑、肺水肿等任何类型的肝脏疾病，包括病毒性肝炎、肝硬化、酒精或药物（如解热镇痛剂）性肝损害均可导致肝功能衰竭。第64页，共95页，星期日，2025年，2月5日已有文献报道证实，肝脏疾病可以改变药物吸收和处置（PK），也可以改变其有效性和安全性（PD）慢性乙肝病毒和丙肝病毒性肝炎，急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、酒精性肝病药源性肝炎原发性胆汁性肝硬化黄疸α1-抗胰蛋白酶缺乏症等肝病第65页，共95页，星期日，2025年，2月5日肝细胞损害引起的生理功能障碍代谢障碍糖代谢可导致低血糖蛋白代谢主要是低蛋白血症电解质代谢紊乱钠、水储留胆汁分泌和排泄障碍可产生高胆红素血症和肝内胆汁淤积凝血功能障碍凝血因子在肝脏的合成减少，同时激活的凝血因子，在肝脏灭活清除减少，可诱发DIC生物转化功能障碍药物代谢障碍解毒功能障碍激素灭活减弱第66页，共95页，星期日，2025年，2月5日肝功能损坏引起的药物体内过程的改变使药物的蛋白结合率降低蛋白质合成的障碍出现低蛋白血症：血浆胶体渗透压降低，导致水肿，使有效循环减少；可引起转运蛋白减少，使药物的蛋白结合率降低，代谢酶数量的减少，影响药物代谢生物转化功能障碍酶的活性降低，使药物代谢降低胆红素代谢障碍第67页，共95页，星期日，2025年，2月5日与药物代谢相关酶的活性的变化急性肝病状态下几乎无变化，或仅轻度降低慢性肝病特别是随着肝硬化程度的加重，药酶活性呈明显的降低对于P450酶系以外的代谢酶即使在慢性肝病过程中活性降低也是轻微的P450酶系以外的酶的活性仅有轻度降低的倾向，比如象葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化，醇羟基脱氢化的酶的活性即使在慢性病态下降低也是轻微的。第68页，共95页，星期日，2025年，2月5日CYP450酶系的含量的减少在脂肪肝、酒精肝炎和肝硬化时CYP的含量仅为正常肝的63%、36%和47%CYP450酶活性降低肝硬化时，总的CYP450酶活性和CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低第69页，共95页，星期日，2025年，2月5日肝硬化导致肝清除率下降肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致细胞内药物代谢酶的数量减少，和活性的降低，使肝脏的固有清除率（CLh，int）降低肝