第12章细胞增殖及其调控.pptVIP

**************************************************有3种cyclin激发爪蟾卵母细胞的成熟：cyclinA和两个结构相似的cyclinB。3种蛋白在N端都有一个被称为破坏框的同源区在有丝分裂后期，周期蛋白开始降解：在周期蛋白合成不久，就有泛素蛋白与之结合，后通过多泛素蛋白化作用，将周期蛋白进行标记，以便蛋白酶体将周期蛋白降解第63页，共85页，星期日，2025年，2月5日细胞周期蛋白的降解盒与降解途径第64页，共85页，星期日，2025年，2月5日（六）APC的活性与cyclinB的降解触发周期蛋白多泛素化的E3又称促后期复合物（APC）；周期蛋白B的降解是通过对APC活性的控制进行调节的，其模型为：当MPF活性在有丝分裂中期达高峰时，MPF将APC磷酸化并激活。APC介导周期蛋白多泛素化，引起周期蛋白B降解。由于周期蛋白B是MPF的必需亚基，它的降解导致MPF失活。在G1期APC失活，导致周期蛋白B浓度升高，提高了MPF活性，细胞进入下一有丝分裂期第65页，共85页，星期日，2025年，2月5日CyclinB的降解途径第66页，共85页，星期日，2025年，2月5日（七）CDK和CDK抑制物CDK（cyclin-dependentkinase）即细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶，只有在和周期蛋白结合后才表现出激酶活性。已发现的CDK有CDK1-8，cdc2是第一个被发现的，被命名为CDK1在CDK中有一小段序列相当保守，称PSTAIRE序列，参与同周期蛋白的结合第67页，共85页，星期日，2025年，2月5日细胞中还有对CDK进行负调控的物质，称CDK抑制物（CDKI），主要分两大家族：①Ink4(Inhibitorofcdk4)：P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d，特异性抑制cdk4。②Kip(Kinaseinhibitionprotein)：P21cip1(cyclininhibitionprotein1)、P27kip1(kinaseinhibitionprotein1)、P57kip2等，能抑制大多数CDK活性P21cip1还能与DNA聚合酶δ的辅助因子PCNA产物(proliferatingcellnuclearantigen)结合，直接抑制DNA的合成。第68页，共85页，星期日，2025年，2月5日经过上述研究，有关细胞周期的调控机制已逐步变得较为清晰：CDK激酶在细胞周期调控中起核心作用，不同类型的周期蛋白与不同的CDK结合，构成不同的CDK激酶的活性，对细胞周期不同时期进行调节2001年美国人Leland?Hartwell、英国人PaulNurse、Timothy?Hunt因对细胞周期调控机理的研究而获诺贝尔生理医学奖。第69页，共85页，星期日，2025年，2月5日二、真核细胞的细胞周期调控模型3种类型CDK：G1期、S期和M期CDK复合物。细胞被激活进入细胞周期→G1CDK复合物表达→诱导S期CDK抑制物降解，激活S期CDK复合物→将DNA预复制物中蛋白质的调节位点磷酸化→激活DNA预复制物，阻止新预复制复合物形成→DNA复制→激活M期CDK复合物→诱导染色体凝聚、核膜解体、纺锤体装配，激活后期启动复合物→使后期抑制物降解，细胞从M期转到后期→APC诱导M期周期蛋白降解→M期CDK活性降低→染色体去凝聚、核膜重建，形成两个子细胞第70页，共85页，星期日，2025年，2月5日细胞生长因子生长因子是一大类与细胞增殖有关的信号物，已发现几十种，具促进细胞增殖功能，又称有丝分裂原(mitogen)生长因子可通过ras途径激活MAPK，MAPK进入核内，促进细胞增殖相关基因表达。如通过一种未知途径激活c-myc，myc作为转录因子促进cyclinD、SCF、E2F等G1-S有关的许多基因表达，细胞进入G1期。第71页，共85页，星期日，2025年，2月5日生长因子的作用机理第72页，共85页，星期日，2025年，2月5日cyclinD表达与CDK4、CDK6结合，使下游的蛋白质Rb磷酸化，磷酸化的Rb释放出转录因子E2F，促进多个基因的转录，包括编码cyclinE、A和CDK1的基因。第73页，共85页，星期日，2025年，2月5日CyclinD与CDK结合使Rb释放结合的转录因子E2F第74页，共85页，星期日，2025年，2月5日在G1-S期，cyclinE与CDK2结合，促进细胞通