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病理机制、生物标志物与治疗方案

幼年皮肌炎（JuvenileDermatomyositis，JDM）是一种儿童期发病的慢性自身免疫性疾病，主要特点为广泛性小血管炎，以特征性皮疹和对称性近端肌无力为主要临床特征，可并发心肺、胃肠道及神经等多系统受累。目前JDM的治疗主要采用糖皮质激素联合免疫抑制剂的治疗方案，但是大多数患儿对初始治疗没有完全应答，出现多次复发或者呈现出慢性持续状态，疾病管理方案仍需继续优化。本综述将以发病机制和生物标志物作为背景，阐述当前JDM治疗方案的进展情况。

一、病理机制和生物标志物

目前，JDM的发病机制尚不完全清楚，当前研究表明可能与免疫细胞失调、炎症、遗传和环境因素有关。JDM的治疗面临挑战，缺乏特异性生物标志物，但近年来的研究进展为疾病的病理机制和治疗提供了新的见解。

1、免疫细胞亚群

研究发现JDM患者的肌肉活检中存在包括T细胞和B细胞在内的炎症性免疫细胞浸润。此外，与B细胞生存相关的基因（如BAFF）的表达与疾病活动性相关。

2、线粒体生物标志物

JDM肌肉的基因表达数据显示线粒体功能障碍，这通过增加的循环线粒体DNA和MT-ND6蛋白表达得到证实。抗线粒体自身抗体与肌酸激酶（CK）和钙化症相关。

3、中性粒细胞和中性粒细胞外陷阱（NETs）

在JDM中，低密度粒细胞（LDGs）和NETs的形成与疾病活动度相关。NETs是细胞外DNA和染色质的网络，含有颗粒、线粒体DNA和组蛋白。

4、内皮/血管生物标志物

血管病变是JDM病理机制的重要部分。血管异常、血管生成和内皮激活的标志物与JDM的疾病指标或临床特征相关。

5、干扰素（IFN）

IFN及其相关基因和蛋白表达在JDM患者的关键组织（血液、肌肉和皮肤）中持续增加。IFN-alpha在JDM外周血液中的增加通过单分子阵列分析（Simoa）发现。IFN相关蛋白，如galectin-9和CXCL10，已被验证为与疾病活动相关的生物标志物。

二、治疗建议

JDM的治疗药物主要是免疫抑制或免疫调节类，其机制概述见表1，然而药物的随机对照试验有限，治疗主要基于低质量数据，例如病例报告、回顾性研究和开放标签前瞻性研究。目前这些数据已被汇编成专家推荐或共识治疗计划，有助于指导治疗。

表1青少年皮肌炎当前疗法的作用机制

a包括泼尼松和甲泼尼松龙及等效物

Ab：抗体；CTLA4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；Fc：片段结晶区；IgG：免疫球蛋白G；IL：白介素；PMNL：粒细胞；TNF：肿瘤坏死因子。

1、初始治疗

多数治疗方案以大剂量糖皮质激素（如高剂量口服泼尼松或脉冲式静脉注射甲泼尼龙）和甲氨蝶呤（MTX）开始。对于中度JDM，所有推荐方案都包括MTX和高剂量泼尼松，可视病情选择添加静脉注射甲基泼尼松龙（IVMP）或IVMP和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗。对于皮肤表现为主的JDM，所有方案都包括羟氯喹，可加用MTX或MTX联合高剂量泼尼松（表2）。

表2JDM的初始治疗建议及共识方案

2、难治性JDM的治疗

尽管对于JDM的治疗选择多样，但大多数患者都存在慢性或反复发作的特点，对于这类难治性患者，治疗指南更加多样化，包括多种选择或组合，如生物制剂疗法（表2）。在目前的指南和共识治疗计划（CTPs）建议中，都将大剂量糖皮质激素作为中度至重度JDM初始治疗的主要药物。除了以皮肤症状为主、重度JDM及伴有间质性肺病（ILD）的JDM外，建议中都推荐使用MTX。IVMP也作为大多数建议推荐的备选方案。此外一些建议还推荐了MTX的替代品。对于中度患者，环磷酰胺（CYC）通常也作为一种治疗选择。

对于难治性JDM的治疗，尽管IVIG是最常使用的，但来自世界各地的建议存在更多差异。总体方案包括吗替麦考酚酯（MMF）、环孢素（CsA）、硫唑嘌呤（AZA）、CYC以及生物制剂，包括利妥昔单抗（RIT）、肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）、阿巴西普和托珠单抗，以及血浆置换。

表3难治性JDM的治疗建议及共识方案

A/sm：增加或替换选择；Alt：替代方案；Arm：四种生物选择之一；Cons：考虑；Op：增加方案；Swop：替换方案；ABAT：阿巴西普；ADA：阿达木单抗；AZA：硫唑嘌呤；BSR：英国风湿病学会；CARRA：儿童关节炎和风湿病研究联盟；CNI：钙调神经磷酸酶抑制剂；CSA：环孢素；CYC：环磷酰胺；DMARD：改善病情的抗风湿药；GC：高剂量口服糖皮质激素；GKJR：德国和奥地利儿科风湿病学会；HCO：羟氯喹；ILD：间质性肺病；INF：英夫利昔单抗；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；IVMP：静脉注射甲泼松龙；JADM：幼年型肌痛性皮肌炎；JDM：幼年型皮肌炎；Mod：轻度；MMF：霉酚酸酯；MTX：甲氨蝶；PE：血浆置换；RIT：利妥昔单抗；S/Sev：严