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IBAT抑制剂在PFIC治疗中的有效性和安全性

进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一组罕见的遗传性疾病，以胆汁淤积性肝病和瘙痒为主要临床特征。瘙痒可严重降低患儿的生活质量，胆汁淤积性肝病进展还可导致肝硬化、终末期肝病、肝癌[1,2]，因此及时有效的干预措施对于改善患者症状和预后极为重要。在回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂出现以前，PFIC的治疗选择主要局限于营养补充、利胆等对症支持治疗以及外科手术，但这些治疗方法并非对所有PFIC患者有效，且持续缓解症状的作用有限[1-3]。

Odevixibat作为一种IBAT抑制剂目前已被开发用于PFIC的治疗。已完成的Ⅲ期临床试验PEDFIC1[1]证实，Odevixibat在降低血清胆汁酸水平以及改善瘙痒症状方面具有显著的疗效和较好的安全性，该研究结果为Odevixibat在国际上获批用于治疗PFIC及其相关瘙痒症状提供了重要依据。此外，目前正在进行的PEDFIC2[2]作为PEDFIC1的扩展研究，将进一步评估并验证Odevixibat的长期疗效和安全性。

PEDFIC1研究：与安慰剂相比Odevixibat可有效降低PFIC患儿瘙痒和血清胆汁酸水平且耐受性良好

研究方法

已完成的PEDFIC1是一项为期24周的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，纳入了62名于2018年5月16日至2020年7月28日期间分别在美国、加拿大、欧洲、澳大利亚和中东的33个研究中心确诊为PFIC1或PFIC2且伴有血清胆汁酸升高（≥100μmol/L）和严重瘙痒病史（入组前14天内瘙痒评分≥2）的儿童。

研究将患者随机（1:1:1）分配到安慰剂组（n=20）、Odevixibat40μg/kg/天（n=23）或Odevixibat120μg/kg/天（n=19）治疗组。并根据PFIC类型（1或2）和年龄组（6个月至5岁、6至12岁和13至≤18岁）分层，以确保剂量方案之间的大致平衡（1:1:1）。

患者第1天在家中服用了第一剂研究药物，完成治疗期的患者可以选择在最后一次研究药物给药后28天参加随访，或者可以选择继续进行为期72周的开放标签扩展研究（PEDFIC2，所有患者均接受120μg/kg/天的Odevixibat治疗）。服用方式可以是随餐用水吞服整粒胶囊或撒在软质食物上。

研究评估了两个不同的主要终点：一、24周内瘙痒评估阳性（PPAs，定义为ObsRO评估的抓挠评分≤1分或较基线下降≥1分）的患者比例；二、第24周时血清胆汁酸反应（定义为空腹血清胆汁酸或血清胆汁酸较基线降低≥70%或≤70μmol/L）的患者比例。主要终点也在预先指定的亚组分析中按PFIC类型进行评估。

安全性终点为治疗中出现的不良事件（TEAE）的发生率。

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基线特征

表1患者人口统计学和基线特征

*正常参考范围：0至10μmol/L；?基线测量值与用于确定资格的标准不同（即要符合资格，患者的血清胆汁酸水平必须为100μmol/L或更高；?基线测量值与用于确定资格的标准不同（即要符合条件，护理人员观察到的患者每日最严重瘙痒评分必须在随机分组前2周内达到2或更高）；§正常参考范围因年龄和性别而异，但儿科的典型值在1至35U/L范围内；?正常参考范围：1.2mg/dL或更低

研究结果

主要疗效终点

——相比于安慰剂，40和120μg/kg/天的Odevixibat可有效降低PFIC1或PFIC2儿童的瘙痒和血清胆汁酸水平

在24周治疗期间，与安慰剂组相比，Odevixibat组（包括40μg/kg/天和120μg/kg/天剂量组）患者瘙痒症状改善有统计学意义。Odevixibat组*ObsRO瘙痒评估阳性的比例经模型调整后（最小二乘法）的平均值为55%（40μg/kg/天组为58%，120μg/kg/天组为52%），而安慰剂组为30%；Odevixibat组与安慰剂组相比，调整后的平均差异为25.0%（95%CI8.5-41.5；p=0.0038；见图1A）。

图1A24周内瘙痒评估阳性比例

*瘙痒评估阳性比例：PPA，即根据护理人员使用Albireo观察者报告结局[ObsRO]评估得出的抓挠评分≤1或降低≥1分的比例

在24周治疗后，与安慰剂组相比，Odevixibat组血清胆汁酸反应患者比例显著提高[安慰剂组，n=20，0%vs.Odevixibat组，n=42，33%（14例）；其中40μg/kg/天剂量组，n=23，43%（10例）；120μg/kg/天剂量组，n=19，21%（4例）]。Odevixibat组与安慰剂组的绝对比例差异为33.3%[精确95%CI8.6–49.6；在考虑分层因素(PFIC类型)后，差异为30.7%(12.6–48.8；p=0.0030)，图