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2023以分子分型为基础的胃癌精准治疗策略及发展趋势

摘要

我国胃癌每年的发病人数和死亡人数均居世界首位，而胃癌是一种异质性

个体差异极大的疾病，预后较差，治疗效果不佳。近年来随着包括基因组

学在内多组学技术的发展，通过深入剖析胃癌的不同分子亚型及内在机制，

寻找到胃癌相关的分子靶点及分子特征，基于此类分子特征研判、开发的

靶向或免疫治疗药物，部分已应用于胃癌的临床治疗。笔者梳理国内外该

领域研究必威体育精装版进展，以胃癌分子分型为基础，阐述胃癌精准治疗策略现状

与展望，以期为提高胃癌综合治疗疗效，改善胃癌患者预后和生存提供理

论依据和新思路。

近40年来，尽管胃癌在全世界的发病率呈下降趋势，但在2020年全世

界仍有100多万胃癌新发病例和约76.9万新发死亡病例，在全世界癌症

发病率和病死率分别位居第5位和第4位[1]。我国是胃癌大国，胃癌每

年新发病例和死亡病例均居世界首位，根据中国国家癌症中心发布的必威体育精装版

数据，我国胃癌发病率和病死率均位居全国恶性肿瘤第3位，其中男性居

多，农村高于城市[2]。

目前已知胃癌是一种个体差异较大的异质性疾病，在基因组学时代之前的

很长一段时间，临床主要通过Lauren分型将胃癌分为弥散型和肠型，利

用TNM分期判断胃癌患者预后并指导临床治疗，而化疗方案通过迭代更

新时至今日依然是胃癌综合治疗的重要组成部分[3,4]。然而手术+化疗

乃至放疗的传统组合，似乎对进一步提升和改善进展期或晚期胃癌的预后

极为有限。近年来随着基因组学等各种新技术手段的发展，通过进一步深

入剖析胃癌的不同分子亚型及内在机制，寻找新的治疗靶点和方法，研发

推出新的药物，以期为治疗进展期胃癌并延长患者生存时间提供新的方法

和治疗策略[5,6]。笔者梳理近年来国内外该领域研究的必威体育精装版进展，以胃

癌的分子分型为基础，阐述胃癌精准治疗策略现状与展望，以期为提高胃

癌综合治疗疗效，改善胃癌患者预后提供理论依据，并探索新思路。

一、胃癌的分子分型进展回顾

(一)胃癌分子分型的发现和意义

关于胃癌基因组学的特征和基因表达的变化已有多项研究报道，其中最具

胃癌分子分型[7,8]。这2项研究成果引起业界高度关注并引发以此为基

础的持续探索。

DNA、RNA和蛋白质层面分析[7]。其研究结果显示：胃癌可分为4个

该类型具有独特的高突变率特征，MSI-H型胃癌通常以密集的淋巴细胞浸

润为特征，包括PD-L1在内的免疫检查点蛋白表达普遍增加[10,11]。

亚型相关的分子特征，通常发生在弥散型胃癌(远端胃)中，常携带CDH1

EGFR、FGFR2、VEGFA等)的扩增为常见分子特征。

组拷贝数和靶向基因测序的研究结果[8],将胃癌分为4种亚型：(1)

HER1、细胞周期蛋白E1、细胞周期蛋白D1、鼠双微体基因2、环形交叉

性和基因组扩增。

从TCGA和ACRG的分型中不难看出2个不同研究团队之间研究的相似性

和互补性。两者均提出MSI亚型,并指出其主要特征为突变率高和预后好，

分型的工作不仅可以揭示胃癌之间独特的分子差异，而且提高了分子表征

用于前瞻性预测患者治疗反应和生存率的可能性[12]。同时这2个大规

模的胃癌组织样本测序结果，使研究者开始意识到对于异质性很强的胃癌

群体，在兼顾整体的基础上，迫切需要根据不同亚群的分子特征，研发针

对各类敏感人群的治疗新途径、新方法和新药物；将胃癌这个疾病根据分

子特征进行拆分,构成不同的子疾病，分别寻找更有效、精准的治疗策略。

(二)胃癌单细胞测序进一步揭示肿瘤微环境分子水平特征

随着分子生物学技术的发展，近年来单细胞组学技术为进一步从分子层面

了解胃癌异质性提供重要的讯息支持，新的单细胞技术可以将肿瘤组织内

通过对34例不同分期胃癌患者的48个样本进行单细胞水平分析,鉴定了

34种细胞谱系状态，确定了浆细胞比例增加是弥漫型肿瘤的一个新特征；

同时还发现了不同的胃癌相关成纤维细胞亚型，如INHBA-FAP高细胞群

是不良临床预后的预测因子。Sun等[15]从10例胃癌患者中提取生成

形成细胞间相互作用中枢。胃癌单细胞测序能够空间化解析肿瘤微环境中

不同细胞亚型的分子表达特征，以使研究者更好地理解胃癌在靶向或免疫

治疗过程中，肿瘤细胞、免疫细胞及其他间质细胞的相互作用关系和机制，

尤其是针对当前在晚期胃癌中占有相当比例的HER2阴性MSS型胃癌，

相较于MSI-H胃癌亚型，临床仍期待有更多的创新疗法突破，通过胃癌

单细胞测序，可能帮助破解晚期胃癌多药耐药及免疫耐受等多种临床难题

和困境[