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2023胰腺神经内分泌瘤精准诊疗困境与展望

近年来，随着人们生活方式的改变和体检意识的提高，神经内分泌肿瘤的

发病率和检出率逐年升高。由于人种的差异，中国患者胰腺神经内分泌肿

瘤最为多见，研究也相应最多。病理学上，根据肿瘤分化程度，可将胰腺

神经内分泌肿瘤分为胰腺神经内分泌瘤(pNET)、胰腺神经内分泌癌

时空异质性，即原发灶与转移灶、不同转移灶之间的病理分级可呈现不一

致，给临床诊治带来了一定困扰。目前，pNET的早期诊断、微小pNET

是否需要手术和手术方式选择，以及转移性pNET治疗方式的选择等方面

仍然面临一定困境。笔者结合复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心

近年的研究成果和国外的必威体育精装版研究进展，阐述pNET精准诊疗的新进展。

一、pNET早期诊断的困境

患者合并淋巴结转移，20??64??患者合并肝转移。pNET患者的预后

与肿瘤分级和分期密切相关，美国1973至2012年间明确病理分级的

G3级中位生存期最短，仅约10个月。局限期、局部进展期、转移性pNETs

诊断率迫在眉睫。尽管增强CT和MRI可以提供精准的定位，分子影像诊

上述技术普及性有限，仍不能作为常规体检项目。目前，基于血清学的肿

瘤标志物是消化道肿瘤常规体检的普查手段。神经内分泌瘤亦可分泌一些

特异性的肽类激素至循环系统，如嗜铬粒蛋白A(CgA)、神经元特异性

烯醇化酶(NSE)等。循环CgA与肿瘤负荷、进展和转移相关，是神经

内分泌肿瘤经典的广谱标志物，但其特异度和灵敏度均不高。研究发现，

CgA在一些良性疾病和其他恶性肿瘤中也会升高，大大限制了其在临床

pNET早期诊断中的应用。目前美国国立综合癌症网络(NCCN)指南将

CgA检测仅作为3类证据推荐。NSE最常见于小细胞肺癌及分化差的神

经内分泌癌，而在分化好的神经内分泌瘤中升高并不明显。因此，目前临

床上尚缺乏有效的生物标志物进行pNET早期诊断。

除传统血清标志物外有不少新技术正被研发。其中较为成熟的是NETest

技术。NETest是一种基于转录组mRNA与深度学习策略相结合的分析技

术，利用癌症基因组图谱(TCGA)数据库中被研究证实的51个与神经内

分泌肿瘤相关的特定基因进行数学建模分析。多项前瞻性研究结果显示，

NETest对神经内分泌肿瘤诊断的灵敏度和特异度均90对早期神经

内分泌肿瘤的诊断亦有较高的准确性。尽管NETest有很好的应用前景，

但国际上尚未制定关于其常规临床应用的标准。另外，NETest特异性受

胃肠道良性疾病的影响，仍需要进一步研究完善。

近年来，基于循环游离DNA(cfDNA)分析为肿瘤早期诊断提供了一种

无创方法。cfDNA是细胞凋亡和坏死生成的游离的DNA双链小片段，能

被释放至外周血，因此带有起源细胞和组织的分子特征。cfDNA片段组学

依托于全基因组测序(WGS),其特征主要包括拷贝数变异(CNV)、核

及片段末端序列特征(Motif)等，靶点覆盖于全基因组学层面。cfDNA

片段组学技术在多项研究中均表现出优异的预测效能，为多种肿瘤的早期

筛查和诊断提供了新的研究方向。基于此，笔者所在中心利用样本优势，

段组学用于pNET早筛的价值，以期为pNET的早期诊断提供新的有价值

的数据。

二、微小pNET治疗方式的困境

随着体检意识的提高和影像检查的普及，越来越多的小pNET被检出。最

的无局部侵犯和远处转移、且局限于胰腺内的神经内分泌瘤归为T1期，

并定义为微小的“行为良好”的温和性肿瘤。目前，对于微小无功能性pNET,

NCCN和欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)指南均建议选择随访观察，

但对于合并高危因素的患者，建议外科手术切除。pNET的高危因素主要

聚焦于是否有淋巴结转移。研究统计显示，微小无功能性pNET淋巴结转

移率为6.7??29.0??尽管影像诊断技术飞速发展，但对于术前精准判断

微小pNET有无淋巴结转移仍然存在一定局限性。2022年一项来自美国

约翰霍普金斯医院胰腺中心的前瞻性研究纳入100例患者,术前所有患者

这可能与淋巴结转移灶直径较小，常规影像难以分辨有关。

近年来，人工智能飞速发展，基于人工智能的影像组学突破了传统影像诊

断的范畴，进入到智能分析的时代。通过影像组学和深度学习，可将医学

影像转换为高通量定量特征，并展现出在临床诊断和治疗中的巨大潜力。

笔者所在中心前期利用影像组学和深度学习方法对320例无功能性胰腺

神经内分泌肿瘤(NF-pNET)的动脉期增强CT影像图像进行特