聚乙二醇干扰素药理学与药代动力学.pptVIP

抗菌药PK/PD理论的产生背景 近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。 这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，他们努力探索，希望在药代动力学(PK)和药效动力学(PD)模型的基础上，将临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。 在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药PK／PD理论呈现在我们的面前。 * 当前第1页\共有29页\编于星期五\11点 药代动力学(Pharmacokinetics,PK) 研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。 药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。抗菌药临床药理学的研究范畴 对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。 抗菌药临床药理学的研究范畴 * 当前第2页\共有29页\编于星期五\11点 a干扰素：1957发现感染细胞细胞质或细胞核产生的干扰病毒复制的一组多活性的蛋白质（作用弱，重现性差，可能作用于早期）； 1967发现白细胞、NK细胞产生的具有吞噬杀灭宿主细胞的一类活性物质； 1978发现宿主细胞相邻的正常细胞产生的具有阻止病毒侵入，作用于细胞膜的跨膜糖蛋白； 干扰素 * 当前第3页\共有29页\编于星期五\11点 β干扰素：1986发现由成纤维细胞产生具有免疫调节作用； * 当前第4页\共有29页\编于星期五\11点 IFN-γ 又称Ⅱ型干扰素或γ干扰素：1998发现主要由活化的Th1细胞和NK细胞产生。其生物学功能主要是免疫调节，诱导多种抗原提呈细胞表达MHC-I/II分子，活化单核、巨噬细胞并增强起溶菌活性及分泌IL-1,6,8，TNF-a等。IFN-γ还能活化中性粒细胞、NK细胞，刺激血管内皮细胞和白细胞合成的粘附分子，促进Th1细胞发育和抑制TH2细胞活化与增殖，刺激B细胞产生的抗体类型向调理素方向转变(加速感染细胞坏死)）。 * 当前第5页\共有29页\编于星期五\11点 * 当前第6页\共有29页\编于星期五\11点 慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的病毒学应答反应过程 IFN抗病毒机制：1。产生抗病毒蛋白，诱导抗病毒；2。上调MHC的表达，被特异性CTL杀伤。 相对应HCV-RNA下降也分为两期: 在第一期——诱导期——干扰素通过抑制HCV的细胞内复制而导致循环血液中的早期病毒清除。此外，游离病毒的降解也发生在IFN应答者的诱导阶段的早期。这一阶段对IFN的治疗应答是剂量依赖型的。 这一阶段是病毒水平下降最快的. 第二阶段，也就是维持阶段，大概始于开始治疗后14到28天，持续于整个治疗期间。在这一阶段，免疫系统开始清除HCV感染的细胞。IFN持续治疗的目的就是要清除HCV感染细胞，这一作用依赖于疗程的长短。 * 当前第7页\共有29页\编于星期五\11点 普通干扰素 40 kDa-分枝状长链干扰素 * 当前第8页\共有29页\编于星期五\11点 * 当前第9页\共有29页\编于星期五\11点 聚乙二醇化改善了干扰素的药理学特性 聚乙二醇化（PEG）的蛋白1： 延长血浆半衰期 降低清除率 降低免疫原性 聚乙二醇化蛋白的特征依赖1,2： PEG部分的结构（例：大小，分支，结合键的强度） 结合位点 1. Delgado C et al. Clin Rev Ther Drug Carrier Syst. 1992;9:249-304. 2. Hoffmann-La Roche. Roche Facets * 当前第10页\共有29页\编于星期五\11点 普通干扰素代谢快、半衰期短，因此需要一周3次注射。严重影响了治疗的实施，并且有效性也很有限。提高普通干扰素的剂量对药代学特征没有明显的改善，还是需要每周3次给药。对干扰素实施聚乙二醇化的目的是优化药代动力学特征，降低其从体内清除的速率，减缓代谢速度，保持其在体内的活性。pegIFN alfa 2a的药代动力学曲线：到达有效浓度的速度更快，更长时间维持有效浓度。它的稳定血药浓度可以维持1整周，谷峰比更低，峰浓度相关的副反应也更少。? * 当前第11页\共有29页\编于星期五\11点 两种聚乙二