蛋白尿仅仅是肾脏病的病理产物.pptVIP

早在1968 年，就有人认为肾衰的程度主要与小管萎缩密切相关，而不是由于管型的存在。暴露于轻链后的小管功能发生几种改变。 在体内，尿中有轻链存在时，出现小管性蛋白尿表明近端小管功能不全，尿中提取的轻链可改变小鼠肾皮质的某些转运功能。 蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理 当前第63页\共有100页\编于星期六\10点 氨和糖的转运及大鼠皮质小管的N a+ 2K+A TP 酶被抑制。 近端小管细胞刷状缘膜泡对N a+ 依赖性，丙氨酸和葡萄糖的摄取也受到尿液中轻链的抑制。 因此, 在正常肾脏的情况下，某些类型的本周蛋白尿对小管细胞功能有显著影响，可导致肾衰。 肾脏病与透析肾移植杂志. 1997，6 (4 )：361 蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理 当前第64页\共有100页\编于星期六\10点 有大量尿蛋白的大鼠尿液中存在这种脂质化学趋化物质； 由此阐明了在此种条件下间质中可有巨噬细胞浸润的原因，尿蛋白与间质病变相关。 蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理 当前第65页\共有100页\编于星期六\10点 　蛋白尿损害肾脏的机制 尿蛋白对肾小球系膜的毒性作用　 研究证实：蛋白尿有明显的系膜毒性，这是由于通过肾小球基膜滤过的大分子物质在系膜区过度堆积,造成系膜细胞(Mc) 损伤，促进Mc 增生及基质合成增多,导致系膜硬化。 滤过的各类大分子物质中低密度脂蛋白(LDL) 对系膜的损伤作用最为显著。 体外研究证明,LDL 与Mc 相应受体结合后刺激Mc 原癌基因c2fos和c2jun 表达,从而导致细胞增生。 　Burton C , Harris KP1 The role of proteinuria in the progression of chronicrenal failure1 AmJ Kidney Dis ,1996 ,27 :765 当前第66页\共有100页\编于星期六\10点 同时诱导单核细胞趋化蛋白- 1 (MCP-1) 、血小板源性生长因子(PDGF) 以及细胞外基质( ECM) 的产生,加重肾小球的炎性反应和硬化过程。 此外,LDL 可被Mc或巨噬细胞作用生成氧化LDL ,这种修饰后的脂蛋白对Mc 的毒性更强。 Arovin BH , Tan LC1 LDL stimulates messangial fibronectin productionand chemoattractant expression1 Kidney Int ,1993 ,43 :218 　蛋白尿损害肾脏的机制 当前第67页\共有100页\编于星期六\10点 尿蛋白损害肾小管间质　 正常情况下大分子蛋白质不能进入肾小管,部分白蛋白可通过基膜到达肾小囊,而相对分子量小于40 000的蛋白质则可进入肾小管。 其中由肾小球滤过的白蛋白能够被近端小管上皮细胞重吸收,这是由于肾小管上皮细胞的表面存在白蛋白受体(megalin , cubilin) ,白蛋白与受体的结合介导了细胞摄粒作用,之后在溶酶体进行分解。 　蛋白尿损害肾脏的机制 当前第68页\共有100页\编于星期六\10点 当肾小球基膜的屏障作用受损时,大分子蛋白质进入肾小管,和小分子蛋白质竞争性地被肾小管上皮细胞重吸收。 蛋白质含量的过度增多,使溶酶体活性增加,肾小管刷状缘脱落,直接损害了小管上皮细胞结构的完整性。 　蛋白尿损害肾脏的机制 当前第69页\共有100页\编于星期六\10点 　蛋白尿损害肾脏的机制 当前第70页\共有100页\编于星期六\10点 “蛋白过载”肾病：　 运用小牛血清白蛋白(BSA ) 5 g?d 注入大鼠也可造成大量蛋白尿，称之为“蛋白过载”肾病。 这种肾病动物模型可出现大量蛋白尿，但免疫病理无免疫复合物沉积于肾小球或肾间质，血清中亦无抗2BSA 抗体出现。 　蛋白尿与肾脏病变进展的关系 当前第31页\共有100页\编于星期六\10点 最近的研究观察到当“蛋白过载”肾病大鼠尿蛋白增加时，可出现间质炎细胞浸润和细胞外基质蛋白的积聚。 另外发现肾组织MCP-1 和骨桥蛋白(O steopon t in )的mRNA 表达明显增加。 　蛋白尿与肾脏病变进展的关系 当前第32页\共有100页\编于星期六\10点 蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理 蛋白尿的系膜毒性　 在许多进行性肾衰的动物模型, 包括残余肾单位模型和PAN肾病中观察到肾小球系膜区有血浆蛋白的沉积。 这些大分子在系膜区的堆积会造成系膜细胞损伤, 表现为系膜细胞增殖, 系膜基质增加, 从而导致肾小球硬化。 当前第33页\共有100页\编于星期六\10点 对脂蛋白的研究发现，在出现蛋白尿时，肾小球内有低密度脂蛋白(LDL ) ，极低密度脂蛋白(VLDL )和脂蛋白(a) 的载脂蛋白沉着。 在体外,LDL与人