β 内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类及其复方制剂与合理用药.pptVIP

碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而 成的一类新型 β - 内酰胺类抗生素，问世于 20 世纪 80 年代。 碳青霉烯类抗生素是 抗菌谱最广 ， 抗菌活 性最强 的非典型 β - 内酰胺抗生素，因其具 有对 β - 内酰胺酶稳定以及毒性低等特点， 已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌 药物之一。 一、碳青霉烯类抗生素概述 沙纳霉素 ( 硫霉素 ) 1976 Streptomyces cattleya 链霉菌 亚胺培南 / 西司他汀 美罗培南 帕尼培南 / 倍他米隆 厄他培南 比阿培南 多尼培南 主要品种 青霉烷结构的青霉素 G 与碳青霉烯结构的硫霉素的比较 青 霉素 G 沙纳霉素 碳青霉烯是一组新型 β - 内酰胺类抗生素，与传统的具有青霉烷结构 的抗生素相比，其母核的五员环上由 碳代替了硫 ，且 2 ， 3 位之间 存在一个 C=C 双键 ，另外，其 6 位羟乙基侧链为反式构像 。 N S H H O N H O COOH CH 3 CH 3 N H H O COO S NH 3 H 3 C OH 沙纳霉素结构特点 碳青霉烯的次甲基的夹角比硫原子小，加之 C-2 与 C-3 间的双 键存在使二氢吡咯环成一个平面结构；而青霉素的氢化噻唑环 成向外扭曲状。这一结构特征使得 沙纳霉素不太稳定 ，也给分 离纯化带来了困难。 在碳青霉烯的 3 位有一个端基为氨基的侧链，会向 β - 内酰胺的 羰基进行亲核性进攻，导致其开环失效。 6 位的氢原子处于 β 构 型，这和青霉素的 6a 氢的构型完全不同。 研究结果表明，碳青霉烯类药物 结合在不同的青霉素结合蛋白 上， 因此沙纳霉素有比较广的抗菌谱，抗菌作用也比较强，而 且对 β - 内酰胺酶也有较强的抑制作用。 构效关系发现在 4 位引入取代基，其空间位阻增加，可对肾 脱氢肽酶的稳定性增加，但抗菌活性明显下降。而在 3 位引 入亚氨基 ，不但提高结构的稳定性，同时也提高对肾脱氢肽 酶 a 的稳定性。将对沙纳霉素的氨基进行化学结构修饰上得 到亚安培南 (Imipenem) ，提高了其化学稳定性。它通过细 菌孔道扩散，对大多数 β - 内酰胺酶高度稳定。亚安培南的 抗菌活性和抑酶作用 均比沙纳霉素 强 ，尤其对脆弱杆菌、绿 脓杆菌有高效。 N H H O COOH S NH 2 H 3 C HO N H H H 3 C O COOH HO H S N H NH 沙纳霉素 ( 硫霉素 ) 亚胺培南 沙纳霉素 亚安培南 碳青霉烯类抗生素作用方式都是与 PBPs 结合 ，抑制胞壁粘肽合成酶，从而阻碍细胞壁 粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细 菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺 乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而 本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主 毒性小 。 碳青霉烯类作用机制 碳青霉烯类抗生素为迄今抗菌谱最广，抗菌活性最强的一类抗 生素。 其最低抑菌浓 （ MIC ） 与最低杀菌浓度 (MBC) 非常接近。 对各种 G+ 球菌， G – 杆菌和多数厌氧菌有抗菌活性 , 但对耐甲 氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 则不敏感，屎肠球菌对本品耐 药。除敏感的铜绿假单胞菌株外，对大多数假单胞耐药。 碳青霉烯类抗生素对多数 β - 内酰胺酶高度稳定且本身也有抑酶 作用 , 与其他 β - 内酰胺类抗生素之间几乎无交叉耐药性。 抗菌活性特点 临床应用 碳青霉烯类抗生素适用严重的 G – 性感染，混合感染， 耐药菌感染和免疫缺陷感染，是治疗产超广谱 β - 内酰胺 酶 （ ESBLs ） 菌株感染疗效最佳的一类药，也是重症需 氧菌与脆弱拟杆菌等厌氧菌混合感染的选用药物。 ①重症感染，包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及 中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为拉尽量 覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物。病原 明确后，可继续使用，也可“降阶梯治疗”。 ②多重耐药菌感染的治疗。 ③第三，四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌性腹 膜炎、肺炎、败血症等。 二、典型碳青霉烯类抗生素介绍 【商品名称】 泰能 【通用名称】 注射用亚胺培南西司他丁钠 【英