N28对乙酰氨基酚泡腾片临床研究资料综述.docVIP

对乙酰氨基酚泡腾片国内外相关的临床研究资料综述 生物药剂学研究总结 临床药理学研究总结 三、临床有效性总结 临床安全性总结 五、 对乙酰氨基酚泡腾片国内外相关的临床研究资料综述 一、对乙酰氨基酚生物药剂学研究总结 1对乙酰氨基酚体内药动学研究 对乙酰氨基酚血浆蛋0结合率为25%。90%?95%在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸、 硫酸及半胱氨酸结合。屮间代谢产物对肝脏有毒性作用。T1Z2—般为1?4小时（平均为 2小时），肾功能不全时不变，但在某些肝病患荞可能延长，老年人和新生儿可宥所延长， 而小儿则冇所缩短。本品主要以葡萄糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24小吋A约冇3% 以原形随尿排出［1］。 2对乙酰氨基酚的体内代谢途径［2］ 对乙酰氨基酚的被肝代谢主耍通过三个途径：葡萄糖苷化、硫酸盐化和氧化代谢。 其中葡萄糖苷化和氧化代谢途径均符合一级反应动力学，即肝组织中对乙酰氨基酚浓度 越人，药物的代谢程度越大。而硫酸盐化代谢途径遵循Michaelis-Menten动力学，即一 旦肝组织屮药物的浓度达到饱和，药物的代谢速率保持不变。药物的代谢机制如图1所 示： 冇不到9%的药物在尿中排泄。葡萄糖苷化是药物的主要代谢途径，约冇47-62%的 药物经此途径被转化。这些代谢产物均无毒和无生理活性，它们经粪便和尿液排山体外。 葡萄糖苷衍生物主要受葡萄糖苷转移酶的对碘氧基苯甲醚衍生物催化，5’-二磷酸葡糖苷 屎酸作为辅助凶 对乙酰氨基酚的第二种代谢途径为硫酸盐化，约奋25-36%的药物经此途径转化。这 些对乙酰氨基酚的硫酸酯化衍生物也是无毒无生理活性的，且易于从尿中排泄。这一转 化过程主要受硫酸化转移酶调节，它是一种浞合功能细胞溶质酶，3’-磷酸腺苷-5’-磷酰 硫酸作为辅助因子参与调节。硫酸化转移酶的活性是对乙酰氨基酚硫酸化反/、V的限速因 素。 氧化是对乙酰氨基酚代谢的第三种途径，约旮5-8%的药物被细胞色素P450酶系铽化 代谢。而主要司职这一反应的细胞色素P450的同工酶为CYP2E1。在对乙酰氨基酚被 CYP2E1代谢时，首先形成了高反应活性的屮间体正乙酰对苯服亚胺(NAPQI),正是这 一代谢中间体的高反应活性，它既不能在肝组织以外的部位检测出來，也不会在体内聚 集。它迅速的被肝谷胱甘肽火活形成半胱氨酸和硫醇尿酸衍生物，这些代谢产物是无毒 且无生理活性的，它们从尿中排泄。 二、对乙酰氨基酚临床药理学研究总结 对乙酰氨基酚与阿司匹林等K他非留体类抗炎药有明显区别［31。过然它们都具冇解 热镇痛作用，但对乙酰氨基酚的抗炎作用较弱，胃肠道不反应也相对较小。尽管对乙 酰氨基酚应用于临床已有百年历史，但其作用机制仍不十分清楚。以往认为，非甾体类 抗炎药主要通过抑制环氧合酶C0X-1和C0X-2,从而抑制前列腺素发挥作用；也有人认 为对乙酰氨基酚通过抑制C0X-3发挥作用；但上述说法均缺乏可靠的依据。 当炎症反应时，组织细胞膜磷脂在磷脂酶的作用T合成花生四烯酸，后者在环氧酶 (COX)作用卜‘转变成前列腺素前体——前歹腺素H2(PGH2), PGH2是PGHE2、PGF2a、PGI2、 体。在炎症局部产生的PGE能使疼痛神经元敏感，并増加血液流动，増加痛 感受、使组织肿胀、充血、发热并导致局部组织红、肿、热的症状。对乙酰氨基酚主要 通过抑制合成前列腺素(PG)所需要的环氧酶(COX)而起到调节体温和镇痛的作用， 因其对炎性介质前列腺素合成的抑制作用部位不同于阿句匹林，布洛芬等，它主耍抑制 中枢神经系统部位，而对外周前列腺素合成的抑制作用弱。所以解热镇痛作用较强，而 抗炎作用较弱。当然也不排除对乙酰氨基酚自身具冇解热镇痛的作用。 为明确是否5-羟色胺受体也参与对乙酰氨基酚介:人体的镇痛作用，研究者选择符合 临床试验条件的26名托烷司琼快速代谢的志愿者进行了随机双盲交义试验［4］。志愿者随 机分为3组，分别注射托院口］琼5mg，格拉口j琼(granisetron) 3 mg和安慰剂(生理盐水) 肜单次I I服lg对乙酰氨基酚。以基于神经传递电刺激的疼痛U动评价仪进行疼痛评价。 当志愿者被给予恒定电流刺激，开始感觉疼痛吋定义为疼痛的检测阈，然后逐渐增加刺 激的强度。由于托烷司琼和格拉司琼的半衰期（tl/2）讼，需要较吋间才能通过血脑屏 障，因此给药90 min后单次口服lg对乙酰氨基酚。此后，在30, 60, 120, 180, 240 min 检测疼痛阈。数据使用Stat View统计分析包进行分析。3个治疗组疼痛分数百分数的曲 线卜*面积（AUC, 0?4h），安慰剂组显著大于托烷司琼或格拉司琼组，表明托烷司琼 和格拉司琼降低对乙酰氨基酚的镇痛作用。M时测定对乙酰氨基酚的血浆浓度（每个检 测疼痛阈的吋间点采血液5 mL，离心后，血浆-20°C保存），