胶质瘤PI3KAKTmTOR 信号通路靶向治疗的研究进展.docVIP

胶质瘤PI3KAKTmTOR 信号通路靶向治疗的研究进展 　　[摘要] 胶质瘤是一种发生于神经外胚层的常见原发性颅内肿瘤。随着分子生物学的发展，相关信号传导通路特异分子靶向治疗成为胶质瘤治疗的热点并取得了一定的成果。近年来，大量研究揭示PI3K/AKT/mTOR信号通路在胶质瘤发生及发展中发挥了重要的作用，因而针对该通路的靶向治疗表现出较好的临床应用前景。本文着重针对PI3K/AKT/mTOR信号通路在胶质瘤中的作用及其相关抑制剂药物的靶向治疗效果进行综述。 　　[关键词] 胶质瘤；PI3K/AKT/mTOR；靶向治疗；抑制剂 　　[中图分类号] R739.41 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）30-0165-04 　　胶质瘤是一种临床上常见的颅内肿瘤，可占中枢神经系统原发性恶性肿瘤的80%。其中，中间变性胶质瘤以及胶质母细胞瘤往往伴随着较低的治愈率及较高的死亡率[1]。临床上，胶质瘤的治疗主要是以外科手术结合放疗、化疗等措施为主，然而该类方案的治疗效果仍不理想。随着分子生物学的发展，针对影响胶质瘤增殖、转移及迁移相关信号?鞯纪?路的靶向治疗成为一种新的治疗模式并取得较好的疗效[2]。其中，由于其促肿瘤作用，PI3K/AKT/mTOR信号通路分子靶向治疗备受关注。接下来，本文着重对PI3K/AKT/mTOR信号通路在胶质瘤发生、发展中的作用及相关分子靶向治疗药物进行综述。 　　1 PI3K/AKT/mTOR信号通路与胶质瘤 　　PI3K/AKT/mTOR信号通路主要由PI3K、AKT及mTOR三个关键因子组成。该通路的主要传导机制如下：当PI3K受到受体酪氨酸激酶、Ras、整合素以及各种生长因子等多种因子作用而激活时，可通过磷酸化肌醇诱导3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇及3，4-二磷酸磷脂酰肌醇的生成[3]；接下来，激活的Akt可通过3-磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1及3-磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶2磷酸化，进而将信号传递给mTOR[4]；而两种复合体形态的mTOR（雷帕霉素敏感mTORC1，对雷帕霉素不敏感mTORC2）可进而对下游相关mRNA的转录进行调节，最终影响细胞增殖、凋亡、分化、迁移等多种生理过程[5]。 　　近年来，PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤发生及发展中作用的研究多有报道[6]。在肿瘤细胞中，AKT可以通过磷脂酰肌醇3-激酶磷酸化转变为pAKT，而pAKT可进一步通过磷酸化激活caspase 9、Bad、FOXO、GSK-3b及IKK等因子促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。同时，pAKT还可以缓解TSC1/2和Rheb对mTOR的抑制，而激活的mTOR与RAPTOR结合后可以通过mTORC1磷酸化激活核糖体S6激酶，进而干预5’-TOP结构的mRNA翻译，影响细胞的增殖。同时，pmTOR还可以与RICTOR结合并通过mTORC2磷酸化激活AKT，进一步促进细胞增殖。因此，PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活表现出明显的促肿瘤作用[7]。 　　至今为止，大量研究证实PI3K/AKT/mTOR信号通路可以促进胶质瘤的发生与发展。据报道，PI3K的阳性表达率与胶质瘤的分级、分期及KPS评分密切相关，还与胶质瘤较差的预后明显相关[8，9]；AKT的表达与胶质瘤的恶性程度正相关，抑制AKT可以有效地抑制胶质瘤细胞的增殖及侵袭能力[10，11]；此外，mTOR对细胞周期有着明显的调控作用，其高表达不仅会加速肿瘤细胞的增殖，还会抑制肿瘤细胞发生自噬，最终促进胶质瘤的发生与进展[12]。 　　2 PI3K /AKT/mTOR信号通路抑制剂 　　2.1 PI3K抑制剂 　　PI3K抑制剂最初主要以LY294002及渥曼青霉素为主。大量研究证实该两种物质不仅具有明显的抗瘤作用，还体现出对化疗和放疗敏感性的增强上。研究发现，LY294002可以通过促进p-AKT及Bcl-2的表达降低胶质瘤对替莫唑胺的耐药性，并可以通过下调PI3K/AKT通路增加替莫唑胺对胶质瘤的细胞毒性，因而LY294002合并替莫唑胺可以有效地抑制胶质瘤细胞的增殖[13]。然而，由于其较短的半衰期，LY294002单独使用往往不能有效地抑制胶质瘤细胞的生长[14]。同时，放疗诱导的端粒酶活性上调可以逃避LY294002对PI3K的抑制，说明在胶质瘤放疗时还需注意对端粒酶活性的抑制[15]。对于渥曼青霉素，研究证实该药物可以通过抑制PI3K有效地阻碍胶质瘤的发展，并增强胶质瘤细胞对放疗的敏感性[16]。然而，渥曼青霉素因毒副作用大、水溶性差及选择性低等特征限制了其在临床上的应用[17，18]。随着分子生物学的发展，许多新型的PI3K抑制剂逐渐显露并应用于胶质瘤的临床研究中。作为渥曼青霉素的一种衍生物，PX-8