药化课件 第四章 药物研究概论.pptVIP

第四章 药物研究概论 Outline Of Drug Research 第一节 引 言 Introduction 第二节 先导化合物的产生 Lead compound discovery 一、天然生物活性物质 (一)青蒿素 (二)长春花生物碱 (三)喜树碱 (四)紫杉醇 (五)大环内酯类抗生囊 (六)美伐他汀 二、以生物化学为基础发现先导物 (一)吲哚美辛类非甾体抗炎药 (二)卡托普利类降压药 (三)H2受体拮抗剂的抗溃疡作用 三、基于临床副作用观察产生的先导物 (一)磺酰脲的降血糖作用 (二)单氨氧化酶抑制剂的发现 (三)促毛发生长的米诺地尔 (四)芳构酶抑制剂格鲁米特 四、基于生物转化发现先导物 (一)解热镇痛药 对乙酰氨基酚 (二)抗疟药 环氯胍 (三)维生素D3 (四)5—氨基水杨酸治疗结肠炎 (五)保泰松的代谢活化 五、药物合成的中间体作为先导物 (一)抗结核药异烟肼和抗抑郁药异丙烟肼 (二)降转氨酶药物联苯双酯 六、组合化学的方法产生先导物 (二)举例 八、反义核苷酸 ?九、幸运发现的先导物 (一)青霉素的发现 (二)苯二氮蕈的发现 该反应历程是： (三)铂配合物 (四)降转氨酶药物联苯双酯 结构在理论上与酶活性部位会有更牢固的结合。起初设计的是含sp3杂化碳上带有一个羟基、相邻的氨基用电子等排体亚甲基代替并配置亮氨酸和颉氨酸的侧链的多肽，对肾素有抑制作用。 基于DNA或信使RNA(mRNA)的结构，设计寡核苷酸是药物分子设计的另一种方法。DNA双螺旋的互补性结合是通过核酸碱基腺嘌呤(A)与胸腺嘧啶(T)、鸟嘌呤(C)与胞嘧啶(C)之间的氢键所维持。DNA具有两个最重要的功能，即在细胞分裂时每股螺旋复制出自身的互补链，生成子代的DNA；另一个功能是转录出信使RNA，后者具有指导转译生成蛋白质的功能。图4—5a表示DNA的重要功能；图4—5b为反义寡核苷酸与信使RNA结合的模式图。 如果设计能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质(例如酶或受体)的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。所以，反义寡核苷酸作为药物应认为是从遗传信息的复制、转录或翻译的根本上千预病理过程，理论上应是“治本”的药物。 许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或翻译过程中的失常，迄今完全清楚DNA结构与功能的改变同临床表现的相关疾病的是癌症和病毒性疾病。癌症可由多种因素引起，但主要是因细胞内致癌因素激活了癌基因；逆转录病毒的遗传物质参人到宿主的DNA中，导致艾滋病等病毒性疾病的发生。所以，建造直接针对细胞的DNA或RNA的分子，原则上应当能够清除病因，阻止或逆转这些疾病。核酸作为靶点的优点是将基因的表达阻止在最早阶段，而且核酸的结构比较蛋白质结构清楚，设计核酸的拮抗剂比设计蛋白质拮抗剂理论上要容易些。 反义寡脱氧核苷酸所带的碱基与DNA或mRNA片段呈互补时，可与之结合，形成DNA—寡核苷酸或mRNA—寡核苷酸杂交链，选择性地抑制基因的表达。与DNA结合时，是同大沟的Hoogsteen碱基对呈互补结合形成三螺旋(triple helical structure)，从而抑制了核酸的转录也可与mRNA作互补性结合，抑制信使RNA对蛋白质表达。然而DNA靶点不像mRNA那样简单，因为反义寡核苷酸与单链核酸的交联比与双链核酸更容易，即干预mRNA的翻译比干预DNA的转录更容易，这是因为外加入的寡核苷酸一般浓集在胞浆中，较易与处在胞浆中的mRNA结合。 反义寡核苷酸用作药物应满足以下的标准：容易合成并可大量制备；在体内稳定，能够耐受核酸酶对寡核苷酸的磷酸二酯键的水解；能够进入并停留在靶组织处。 显然，穿越细胞膜的机理是很重要的；能够与靶细胞内核酸发生相互作用，但不与其他生物大分于反应。 反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节。为了只对一个基因的识别和结合，提高选择性，反义寡核苷酸要有一定的长度。统计学表明，每17链节寡核苷酸(17-mer)只在人基因组中出现一次。合成的反义链长可以是由15个(G—C含量高时)到大约20个碱基(A--T含量高时)核苷酸。增加核苷酸数会提高选择性，因而会降低了毒副作用。但超过25个碱基的寡核苷酸难以透过细胞膜，不宜作为反义寡核苷酸。 核酸酶存在于细胞核内或核外，功能是裂解核酸中的磷酸二酯键使核酸降解。核酸酶可降解外切位点(5’—或3’—外切核酸酶)或降解内切位点(内切核酸酶)。它的存在限制了正常的寡核苷酸作为“反义”核苷酸的应用，因为它们在细胞外介质中会迅速被降解。为了提高对酶降解的抗性，增加