第八章 外源化学物致癌作用PPT.ppt

第八章 外源化学物致癌变用及其评价;概 述 Introduction;DNA损伤修复的效率;死因顺位的改变 研究的历史 人类癌症相关的环境因素;肿瘤是一类严重影响人类健康和生命的疾病;2002年;;;认识化学致癌历史;;认识化学致癌历史;Doll and Peto 归因于环境因素的癌死亡百分比 烟草 30% 污染 2% 酒精 3% 工业产品1% 饮食 35% 药品和医学处置 1% 食品添加剂 1% 地球物理因素 3% 生殖和性行为 7% 感染 10% 职业 4%;1、近代肿瘤发病率和死亡率不断增高， 发癌年龄年轻化；; 据IACR的癌症发病资料，1990年全球每年新发癌症患者总数约为840万，其中发达国家约占46%，发展中国家占54％。恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症。我国恶性肿瘤(2000年)在各种死因中排在第二位，城市已排在首位。 ; 从21世纪70-90年代，肿瘤死亡率呈明显上升趋势，由83.65/10万上升到108.26/10万，尤其是男性从96.31/l0万上升到134.91/10万，增长达38.60％。全世界新发癌症患者中，中国占有1/5。 肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳动人口的首要死亡原因，在35-59岁年龄人口中，所有年龄组的第一位死因都是肿瘤，只有到了60岁以后脑血管或心血管疾病才上升为第一位死亡原因。;主要致癌因素;主要致癌因素;肿瘤发生过程是宿主与环境之间发生复杂的、动态的相互作用过程 重要的宿主因素---遗传构成和健康状况 主要的环境因素---食物、环境污染、职 业和生活方式（如吸烟、饮食习惯-四川火锅、槟榔，河南林县人爱食酸菜等） 一般估计，80%～90%的人类肿瘤与环境有关，其中主要是化学因素 肿瘤是可以预防的!!;?要降低肿瘤的发生率，首先必须识别、鉴定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用机理，然后采取措施加以防治。 研究化学致癌作用具有重要的作用;?化学致癌物(chemical carcinogen) 指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化学物。 ?化学致癌作用(chemical carcino genesis) 指化学致癌物在体内引起肿瘤的过程。;毒理学中“癌”的概念是广义的，包括： ?上皮细胞的恶性病变（癌?? ?间质细胞的恶性病变（肉瘤） ?良性肿瘤;肿瘤(tumor,neoplasm) ：有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。;? 致癌物多数具有遗传毒性 ? 具有遗传毒性的致癌物尽管化学 结构和性质不尽相同，但有一共 同的特点，即皆为亲电子剂。;第一节 化学致癌的机制;致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参 与、长期累积的过程，涉及基因表达、细胞生理和生化等多种变化 从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的疾病，即遗传病 大多数环境因素的致癌作用都是通过影响遗传基因起作用的，肿瘤是细胞中多种基因突变累积的结果;?直接致癌物指本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌的物质。 这类物质绝大多数是合成的有机物。包括有内酯类如β-丙烯内酯等；烯化环氧化物如1，2，3，4-丁二烯环氧化物；亚胺类；硫酸酯类；芥子气和氮芥；活性卤代烃类等。 ;?间接致癌物指本身并不致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用的物质。 如亚硝胺类，多环芳烃;?前致癌物(precarcinogens): 本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化才具有致癌作用，尚未代谢活化的形式，即母体化合物。如亚硝胺类，多环芳烃;?近致癌物(proximate carcinogens) : 指前致癌物经代谢活化过程形成的中间 产物，必须进一步代谢活化才具有致癌作用的物质。;二、化学致癌作用的分子机制;? 体细胞突变致癌学说：即造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制。 ? 非突变致癌学说：即对DNA以外靶分子作用的非遗传毒性机制。;（一）DNA加合物;（一）DNA加合物;?DNA加合物在化学致癌作用过程中起到 关键作用，是引起肿瘤的直接原因之一;（二）DNA修复与化学致癌;?正确修复：受损的DNA完全回复原有的结构与功能，不发生突变 ?错误修复：经修复的DNA部分仍可能存在结构和功能上存在缺陷，细胞虽能生 存，但出现突变 DNA损伤-----修复-----突变-----肿瘤;?癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原 癌基因突变为癌基因后通常过度表达 ?癌基因的两个等位基因中的单个基因突