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眼用制剂中抑菌剂应用 　　摘要：参考相关文献，将眼用制剂中抑菌剂的分类特点，以及影响抑菌效果的作用因素等作一综述。 　　关键词：眼用制剂；抑菌剂；作用因素 　　中图分类号：R988.1 　　文献标识码：A 　　文章编号：1672-979X(2010)09-0343-05 　　 　　眼睛是人类感官中最重要的器官之一，约80％的知识和记忆是通过眼睛获取的。目前，国内上市的眼用制剂大多为多剂量包装，在生产、贮藏、运输、使用过程中易被微生物污染。为了最大限度地减少眼用制剂的污染概率，一般在组方中加入抑菌剂。然而，抑菌剂可损害眼表。Lee等研究表明，苯扎氯铵浓度即使在0.001％以下，如果经常使用或超过30 rain长时间使用也会引起角膜上皮细胞功能障碍，破坏角膜上皮的屏障。所以正确选择和使用抑菌剂是保证眼用制剂安全性、有效性的关键因素之一。 　　抑菌效力试验作为眼用制剂处方设计的一部分，是在筛选药物处方时评判加入抑菌剂后的效力。中国药典2005年版未制定相关的试验指导原则，即将实行的2010年版二部附录中，收载了抑菌剂效力检查法指导原则。1970年美国药典(USP)1 8版将抑菌剂抑菌效力测定作为产品的必检项目；欧洲药典(EP)收载了测定抑菌剂抑菌效力的方法，2005年前后欧洲各国都据此方法统一。 　　美国药典的试验方法与欧洲药典相似：制备10～10cfu／mL菌悬液，接种于适量的产品中培养，在规定的时间点取样，以平皿菌落计数法或其他计数方法测定接种样品中剩余的存活菌浓度，与初始接种菌浓度对比。美国药典规定：抑菌效力测定的菌株应涵盖微生物各个类别，包括细菌、酵母菌、霉菌，并为常见污染致病菌的代表；对于眼用制剂产品，细菌对数下降值7 d不小于1.0，14 d不小于3.0，28 d相对14 d细菌应该无增加，酵母菌及霉菌7，14，28 d相对于0d应该无增加。 　　由于眼用制剂的主药、缓冲体系及抑菌剂的性质各不相同，需选择不同的抑菌剂及适当的浓度，既产生良好的抑菌抗菌效力，又最大限度地降低对眼睛的伤害。实际处方筛选时可依据美国药典的试验方法和要求选择不同的抑菌剂系统。 　　 　　1抑菌剂的定义、分类及特点 　　 　　抑菌剂是指防止或抑制病原???微生物生长发育的化学物质。根据化学结构和性质通常分为以下几类：季铵盐类，如苯扎溴铵、苯扎氯铵等阳离子表面活性剂：有机汞类，如硫柳汞、醋酸苯汞；醇类，如三氯叔丁醇、苯甲醇等；对羟基苯甲酸酯类，如羟苯乙酯、羟苯甲酯等；酸及其盐类，如山梨酸、醋酸氯己定等。不同种类的抑菌剂作用机制不同。阳离子表面活性剂主要作用于细菌的细胞膜或竞争其辅酶，降低表面张力的作用，增加菌体胞浆膜的通透性，使细胞破裂、溶解；醇类抑菌剂主要使病原微生物蛋白质变性、沉淀或凝固；酸类抑菌剂主要与病原微生物酶系统结合，影响或阻断其新陈代谢过程。 　　理想的抑菌剂应具有以下特点：理化性质和抗微生物作用稳定，一定的pH范围内足够有效，不影响制剂的渗透压、稳定性与临床效果；长期贮存中不分解、不与包装材料发生作用，不丧失抑菌效力：抑菌浓度范围内对眼表无毒、无刺激；作用迅速、具有广谱的杀菌活性。理想的状况是使用一种抑菌剂即可达到上述效果，既能降低成本又降低刺激性和潜在毒性。但很难找到同时满足上述条件的抑菌剂。需要根据产品类型、配方特性及潜在污染的微生物种类等选择合适的抑菌剂。 　　 　　2眼用制剂中影响抑菌效果的因素 　　 　　2.1抗茵谱 　　理想的抑菌剂应具有广谱抗菌活性，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、霉菌、酵母菌均有良好的抗菌性，实际上很少有抑菌剂具备这种能力。限于配方设计和产品规定参数，在一种制荆中往往只能应用一种抑菌剂，其抗菌谱受到了进一步限制。因此，必须详细考量，以确保抑菌剂的抗菌效力。 　　 　　2.2配伍禁忌 　　由于每种抑菌剂都有一定的应用限制，因此在筛选处方过程中需避免主抑菌剂与组方成分有配伍禁忌。眼用制剂中常用抑菌剂的配伍禁忌见表2。 　　 　　2.3 pH值 　　正常泪液的PH为7.4，具有一定缓冲容量。眼用制剂被泪液稀释后可以明显减轻不适感。常用缓冲溶液配制眼用制剂以保持其合适的pH值范围。常用的缓冲溶液有磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。眼用制剂的pH值范围一般是5.5～7.8，过高或过低都会使眼部有刺激感，因而限定了部分抑菌剂的使用范围。设计眼用制剂处方时，pH值的变化对抑菌剂的效力影响很大，如苯扎氯铵在pH 4～10时具有抗菌活性，并随pH值增高而增强：羟苯乙酯适宜的pH值范围很大，且具有广谱抗菌活性，其水溶液在PH 3～6范围内可以热压灭菌而不发生降解；苯甲醇在pH 5以下时活性最强，pH 8以上时几乎没有活性；三氯叔丁醇在pH高于5.5时活性及稳定性下降。 　　pH不