hogg1 xrcc1 xrcc3单核甘酸多态性与食管鳞癌放疗疗效及预后关系的研究-study on the relationship between the polymorphism of hogg 1 xr cc1 xrc c3 mononuclear gan acid and the radiotherapy efficacy and prognosis of esophageal squamous cell carcinoma.docx
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hogg1 xrcc1 xrcc3单核甘酸多态性与食管鳞癌放疗疗效及预后关系的研究-study on the relationship between the polymorphism of hogg 1 xr cc1 xrc c3 mononuclear gan acid and the radiotherapy efficacy and prognosis of esophageal squamous cell carcinoma
论文独创性说明本人申明所呈交的学位论文是在我个人在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名:签字日期:导师签名:签字日期:关于论文使用授权的说明本人完全了解学校关于保留、使用学位论文的各项规定,(选择“同意/不同意”)以下事项:1.学校有权保留本论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文;2.学校有权将本人的学位论文提交至清华大学“中国学术期刊(光盘版)电子杂志社”用于出版和编入CNKI《中国知识资源总库》或其他同类数据库,传播本学位论文的全部或部分内容。学位论文作者签名:签字日期:导师签名:签字日期:前言食管癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其发病率高,预后差,死亡率居癌症死因第六位[1],多数患者就诊时已属中晚期手术机会不大,其病理类型90%以上为鳞状细胞癌,对射线较敏感,故放射治疗在食管癌综合治疗中占有重要地位。然而在临床中我们观察到,放射治疗结束时病人肿瘤的消退,放射性食管损伤发生程度及预后相差很大,这种放射治疗效果的差异与肿瘤细胞和正常组织的放射敏感性有关。细胞内在的放射敏感性对食管原位肿瘤放射敏感性和放射性食管损伤的轻重程度有着决定性作用,然而通过对肿瘤细胞内在敏感性的预测来推测个体肿瘤放射可治愈性是临床放射肿瘤学长期探索而尚未解决的问题。目前已发展的预测指标主要包括细胞的克隆生成、细胞照射2Gy后的平均存活率(SF2)、微核形成率(MNF)、DNA含量与细胞增殖动力学测定、肿瘤细胞潜在倍增时间(Tpot)、增殖细胞核抗原(PCNA)、癌基因与抑癌基因的表达、细胞周期关卡与细胞凋亡基因检测等。这些指标在临床应用中各有其局限性,有的在实际运用中未能显示出较好的预测作用[2]放射线作用于细胞的靶点在胞内DNA,通过电离和激发导致化学键的断裂和形成被破坏的分子(自由基)和反应性氧化产物(ROS),在正常生理情况下活性氧在体内很快被清除,因为生物体内存在抗氧化系统,一旦生物体内的氧化应激负荷超过抗氧化系统所承载的极限,活性氧便可攻击DNA,造成DNA的损伤,如碱基错配、修饰、脱嘌呤或脱嘧啶点形成、DNA断裂以及DNA蛋白质交联。近年来快速发展的分子生物学越来越证明DNA损伤(包括双链断裂、单链断裂、碱基损伤和蛋白交联)和修复与放射敏感性密切相关。DNA损伤在各种修复酶的参与下进行修复。在分次肿瘤的放射治疗中,一方面放射线通过各种机制导致损伤不断增加,另一方面,这种损伤在DNA修复酶和底物的作用下,不断试图进行修复。这种修复能力强,表现为肿瘤的放射敏感性就低;相反,则表现为肿瘤放射敏感性高。对于正常组织,DNA损伤修复能力强,则放射反应轻;相反则放射反应重[3]。DNA修复酶在DNA损伤过程起到关键作用,其功能状态决定DNA的修复能力。DNA修复酶的功能状态与编码酶的基因的多态性有关。人类基因组计划的研究结果证实,不同个体的基因都是一样的,但在序列上有极小的遗传差异,即存在单核苷酸多态性(SNPs),SNPs指特定的核苷酸遗传变异序列在人群中出现的频率大于1%。目前已有大量研究[4-8]证实SNPs与食管癌、肺癌,前列腺癌,结直肠癌,乳腺癌等恶性肿瘤的遗传易感性有关,是其重要的发病机制。目前发现人体内DNA损伤修复基因有130余种,每种修复方式都有多种分子参与。人类8-羟基鸟嘌呤糖苷酶1(hOGG1)、X线修复交叉互补基因1(XRCC1)和X线修复交叉互补基因3(XRCC3)编码的酶在DNA损伤修复中具有重要作用。它们的功能状态可能与肿瘤细胞和正常组织细胞在分次放射治疗后DNA修复有着密切关系,因而影响肿瘤放射治疗的敏感性和毒副反应[9]。人类8-羟基鸟嘌呤糖苷酶1(human8-hydroxyguanineglycosylase1,hOGG1)是人体细胞中DNA氧化损伤修复的关键酶,具有特异性切除和修复氧自由基引起的DNA加合物8-羟基脱氧鸟嘌呤(8-OhdG)的作用,在维护基因组稳定方面具有重要作用[10]。hOGG1基因在不同人群存在遗传多态性,其外显子的第1245位碱基具有C/G多态性,使第326位密码子产生丝氨酸(Ser)或半胱氨酸(Cys),从而引起hOGG1活性降低。有多研项究[11-13]表明hOGG1基因单核苷酸多态性与肿瘤遗传易感性相关。hOGG1基因突变会导致其编码的DNA修复酶的功能状态改变,继而引起DNA损伤修复能力降低,导致氧化诱导的突变积累,对于正常人群表现为罹患肿瘤的风险增加。对于接受放射治疗的患者会导致放射线引起的DNA损伤累积,表现为肿瘤的放射敏感性增
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