20101227暨南大学成药性和药物杂泛性.pptVIP

成药性与药物杂泛性 Druggability and Drug promiscuity 郭宗儒 中国医学科学院药物研究所 暨南大学药学院 2010-12-27 药物的杂泛性 一种药物与多种靶标发生相互作用而引起相同或不同的药理作用的现象称作杂泛性(drug promiscuity)。 是多重药理作用(polypharmacology)的基础。 是副作用和不良反应的根源。 是影响药物代谢作用原因。 “功过参半”的杂泛性。 蛋白何以有杂泛性？ 21个氨基酸序列、三维结构、α螺旋和β折叠，执行着与小分子或其他蛋白分子的相互作用。自然界每个蛋白都可找到进化的轨迹。 生物进化面临结构多样的内源性和外源性物质，在识别、结合、代谢和清除过程中，需要面对多样的结合模式。 当一种蛋白具有广泛的结构容纳性，就可以执行多样功能，无需对每种化合物都要准备特异的蛋白。 杂泛性体现了机体“最小省力原则”。 蛋白质的“一专多能” 保守性：蛋白质对不同配体的结合和广泛结构之包容性，体现了杂泛性。 多样性：结合部位的精细差异，又是识别和结合配体的特异性所在。 例如：碱性磷酸酶主要水解磷酸单酯(特异性)，也催化磷酸二酯、硫代磷酸酯和硫酸酯的水解(杂泛性)。 蛋白质的杂泛性 G蛋白偶联受体-----------调节剂 激酶的杂泛性--------------抑制剂 CYP 3A4的杂泛性-------非抑制剂 G蛋白偶联受体的杂泛性 GPCR为跨膜蛋白，与配体结合，引起神经传导、调节分泌、肌肉收缩等生理变化。 内源性小分子胺例如肾上腺素、儿茶酚胺、5-羟色胺、多巴胺和组胺等，是氨基酸的代谢产物，作用靶标是GPCR。 芳香乙胺的模拟物作为受体的调节剂，对多种GPCR呈现杂泛性作用。 “Dirty drug”氯氮平的故事。 魔散弹(magic shotgun)优于魔弹 (magic bullet)。 酶抑制剂的杂泛性 酶的催化反应具有特异性，也有杂泛性。 白三烯A4水解酶(LTA4 hydrolase，蓝)、嗜热菌蛋白酶(thermolysin，黄)和血管紧张素转化酶(ACE，红) 催化不同底物的水解反应。 三酶的活性部位的结构相似性。 卡托普利抑制LTA4水解酶(Ki=6 μM)，可作为先导物。依那普利无活性，说明巯基的必要性。 碳酸酐酶与环氧合酶的相似性 酪氨酸激酶抑制剂的作用 酪氨酸激酶催化ATP的磷酸基转移到受体蛋白的酪氨酸残基的反应，经磷酸化的蛋白改变了构象和功能，例如酶的活性，亚细胞定位和分子间相互作用等。 酪氨酸激酶还可将信号转导的级联反应从细胞膜传到胞浆和细胞核，改变基因的表达。 许多肿瘤病的激酶活性增高，因而是抗肿瘤药物的靶标。 酪氨酸激酶抑制剂的杂泛性 大多数激酶抑制剂竞争性地结合ATP位点，因而与不同的激酶发生交叉结合(cross reactivity)。 导致有利的多靶标作用和不利的毒副作用。 例如治疗慢性髓细胞白血病的依马替尼原以为只抑制Bcr-Abl，后发现还抑制c-Kit和PDGFR。 但依马替尼的心脏毒性也是由于抑制了心脏的Abl激酶。 基于热力学原理的分子改造 蛋白质组装时在N-H…O=C形成的氢键，若部分被水合、部分被疏水性基团包围，这种有缺陷的氢键，脆弱而不稳定，有靠近并被疏水片段包裹的趋势，”挤走“了水分子，使氢键稳定，这样的微环境称作去水合位点(dehydrons)。 去水合位点具有吸引非极性基团的倾向，易于结合配体的非极性基团。 利用去水合位点设计配体，可提高选择性、避免与非靶标结合。 CYP 3A4的杂泛性 临床药物中50%是经CYP 3A4氧化代谢的。 巨大的柔性结合腔，可容纳和代谢多样性结构。 结合的样式多种多样，难以用分子模拟预测。 例如3A4结合两分子酮康唑，而只结合一分子红霉素。 位置异构体的选择性不同 4-(4-磺酰苯基）取代的化合物有适度的选择性； 3-(4-磺酰苯基）取代的化合物对COX-2有高选择性。 Fernades A and Scott R. Biophys J. 2003, 85:1914 为提高依马替尼与c-Kit 和Bxr-Abl激酶的结合强度，利用两个酶的去水合位点，在吡啶环上引入甲基，提高了活性。 WBZ_4降低了与心脏Abl激酶的结合。 Fernández A?et al,?J Clin Invest., 2007,?117:4044 Imatinib WBZ_4 酪氨酸激酶抑制剂星孢菌素(staurosporine)和培利替尼(pelitinib)也通过引入亲脂性甲基，与去水合中心发生疏水包裹作用，提