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1.手性药物研究意义 手性药物的市场份额百分比 2.1 药物的手性：立体化学术语-1 分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体。 在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体（enantiomer）。这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性（chirality）。即 “手性” 用来表征有旋光性的分子三维结构特征。 当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。 2.1 药物的手性：立体化学术语-2 分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiral center）、手性轴（chiral axis）或手性面（chiral plane）所致。 当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。 分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）其中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性原子的绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称为非对映体（diastereomer,diastereoisomer ）。 2.1 药物的手性：立体化学术语2 含有手性特征的药物称作手性药物。 对映体在非对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在对称的环境中物理化学和生物学性质均相同。 2.1 药物的手性立体化学术语3 对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体又称为光学异构体。非对映体则包括了几何异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异构体。 最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子构成的手性物质也会有两种不同的R和S构型，形成对映体或非对映异构体。 其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。 螺旋手性（Spiral Chirality）：左手螺旋和右手螺旋因旋转方向不同，不能重叠在一起。非平面性环状化合物可以认为是螺旋的一部分，因而产生对映体。 2.2 手性药物的表示方法－1 左旋体和右旋体 能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatory），在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或(-)-表示。外消旋体（racemate）则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或(?)-表示。这种表示方法，直观地反映了对映体之间光学活性的差别，但是不能提供药物分子三维空间排列或绝对构型的信息。 2.2 手性药物的表示方法－2 D和L系统 以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体化学构型。 标准参照物有糖类如D-甘油醛，氨基酸如L-丝氨酸。 在RR’XHC型光学异构体中，取其主链竖向排列，以氧化态较高或1号碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右边者称为D型，如D-(+)-甘油醛；X在左边者称为L型，如L-(-)-甘油醛；外消旋体表示为DL-甘油醛。 D和L系统 由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。 2.3 手性药物的表示方法－3 R和S系统 将手性中心的取代基按原子序数依次排列，abcd，把d作为手性碳原子的顶端，a、b、c为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型，若为逆时针方向排列者，称为S型。 3 手性药物的分类 （1）异构体具有完全不同的药理作用。 （2）异构体具有性质类似的药理作用。 （3）异构体中一个有药理活性，另一个则没有活性。 附：沙立度胺（Thalidomide）事件 在20世纪60年代出现的沙立度胺事件，成为药学史上的沉痛教训。 R-(+)-和S-(-)-沙立度胺都有镇静作用，可用于缓解妊娠妇女的晨吐反应，因而我国仿制时将其称为“反应停”。 S-(-)-沙立度胺还有免疫抑制活性。 无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应，但随后产下了数千例畸胎。 Diverse range of activity Cost, availability of starting materials Moisture and air stability of catalysts No metal byproducts or auxilliary removal steps Catalyst Recovery Catalyst loading Competitive background reactions ee’s 99% still largely elusive (pharmaceutical importance) Th