遗传学精品教学（南京大学）药物遗传学2015.pptVIP

第九章药物遗传学与药物基因组学 Pharmacogenetics Pharmacogenomics 药物遗传学： 1913年 Hanzlik 对水杨酸钠的不良反应有个体差异 2/3的在总量65-130g发生不良反应 少数在3.25g时出现不良反应 个别在总量达到130g左右才有不良反应 1957年　Motulsky 不同个体,对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关 1959年　Vogel “药物遗传学”：反映药物和遗传之间的关系 药物代谢的遗传研究 药物遗传学发展中一些重要工作 伯氨喹啉敏感性 朝鲜战争期间，美国士兵使用预防疟疾。 约10％的黑人士兵发生溶血并继发急性贫血（但可以自身限制） 少数白人士兵（地中海血统）患上一种相似、但更为严重的溶血性贫血 1956年　 Carson 由于红细胞中葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的遗传性缺陷。 1959年　Kirkman 发现首例G6PD变异型 伯氨喹啉敏感 仍有一些现象人们还不能作出满意的解释。例如：①巴氏小体并不是在每一个高度分化的体细胞中都出现；②没有完全证实雌性个体每一个胚胎细胞的X染色体之一都早期失活；③人类X连锁基因中，只有少数在女性杂合体中显示嵌合性，而Xg基因和类固醇硫酸酯酶等基因却并不失活；④既然人类的X染色体失活是随机的，为什么畸变的X染色体的失活不是随机的等。此外，按照X染色体失活假设，人的XO和XX女性个体或XY和XXY男性个体应该具有相同的表型,可是实际上XX个体是正常的，而XO个体则是特纳氏综合征患者；XY个体是正常的，而XXY则是克氏综合征患者,这些现象都有待于研究。  G6PD缺乏者可诱发贫血的药物： 药物遗传学发展中一些重要工作 1957年 Kalow和Genest 个体对肌松药琥珀胆碱的反应差异主要是血清胆碱酯酶的亲和力差异所致。 1960年　 Evans 对“异烟肼”代谢的个体差异受遗传控制 “快失活型”和“慢失活型”。 慢失活型者，临床上易出现副作用，如多发性神经炎 是治疗结核的药物，在体内吸收迅速，失活后排出，排出快的病人称为快失活者，而排出慢的病人称为慢失活者。研究表明快失活者肝内乙酰基转移酶的活性较高，而慢失活者肝内该酶的活性较低。 慢灭活者（RR）：半衰期45～110分钟；慢灭活者（rr）：半衰期2～4.5小时。 琥珀酰胆碱敏感（ＡＲ） 药物遗传学发展中一些重要工作 1959年　 Takahara　无过氧化氢酶症 用过氧化氢给一女孩清创时伤口渗出的血液转棕黑色（正常时为鲜红色）， 缺乏可将过氧化氢分解为水和氧的过氧化氢酶 过氧化氢酶基因定位于染色体11p13，常染色体隐性遗传 瑞士型与日本型：结构基因突变与调控基因突变 对药物的反应方式 药物反应的多基因控制 药物代谢酶的遗传多态性 药物代谢酶活性的高低直接影响药物在体内的滞留时间 广谱性的代谢酶类： 细胞色素P450 N-乙酰转移酶 特异性的代谢酶类： 儿茶酚-O-甲基转移酶 巯基嘌呤-S-甲基转移酶 药物代谢酶的遗传多态性 影响个体间药物效应的差异(举例) 受体与药物的亲和力 受体本身的稳定性和受体的调节能力 受体与信号传导系统的偶合或与靶基因的结合能力的改变 多个受体之间的调节作用 药物基因组学 Pharmacogenomics 20世纪90年代后期 随着人类基因组计划的提出和实施进展，人类对药物与遗传之间关系的研究也在不断深化。 认识到，药物与遗传之间的关系十分复杂性，不能仅用单基因的方法进行研究 提出“药物基因组学”概念：在基因组背景下，研究基因变异与药效、药物安全性之间的关系。 药物基因组学的发展 药物基因组学的发展 单基因效应： 阐明了“高危药动学”概念: 相关候选基因 可用于分析多态性频率在对照组和己受影响人群中统计学显著差异的关联研究 发现新生物学 通过候选基因方法可明确多态性位点, 而且候选基因推理可明确药物反应潜在调节位点; * * 药物遗传学 ( pharmacogenetics ) 　　生化遗传学的一个分支，它是研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。 膜蛋白转运 与血清蛋白结合运输 一系列酶促反应 大 部 分 药物 吸收 与靶细胞（受体）相互结合 生物转化（降解、解毒-------） 排泄 结构基因 调控基因 维持红细 胞的稳定 G6PD 基因 Xq28 X连锁隐性遗传（不完全显性） X染色体失活理论 玳瑁猫也可以说明 X染色体的失活现象，凡是毛色黄、黑相间的玳瑁猫都是雌性的，这是因为黄色毛基因(b)是X连锁隐性基因，黑色毛基因(B)是它的显性等位基因,雌性纯合体的毛色是黄色(bb)或黑色(BB)，而雌性杂合体(Bb)由X染色体的随机失活成为黄、黑相间的玳瑁色。偶尔出现的雄性玳瑁猫是因为