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糖尿病与分子生物学 石 岩 相关分子生物学理论基础 2型糖尿病相关基因 2型糖尿病相关基因 2型糖尿病相关基因 2型糖尿病相关基因 2型糖尿病相关基因 2型糖尿病相关基因 * 遗传病 基因病 染色体病（0.54%） 单基因病（2.5%） 多基因病（18.0%） 指生殖细胞或受精卵的遗传物质发生突变或畸变所引起的疾病。 多基因病是一种异质性疾病，是遗传因素和环境因素相互作用而形成的一种特殊生命过程，伴组织器官形态、代谢和功能的改变。其中遗传因素即致病基因在决定该病中所起的作用的大小称为遗传率。遗传率高达70~80%者遗传基础在决定发病上起着重要作用，而环境因素的影响较小；遗传率只占30~40%或以下的疾病，则表明环境因素有重要作用，而遗传因素作用不显著；也有的环境因素与遗传因素都很重要，即遗传因素提供了产生疾病的必要遗传背景而环境因素促使疾病表现出相应的症状和体征。 遗传因素 环境因素 染色体病 苯酮尿症 半乳糖血症 G6PD缺乏症 哮喘、精神分裂症 糖尿病（少年型） 冠心病 消化性溃疡 强性传染病 维C缺乏症 物理、机械、化学因素损伤 唇裂腭裂 强直性脊椎炎 高血压病 结核病 1.胰岛素基因 1.1胰岛素分子上的某一个氨基酸被代替，而此氨基酸对胰岛素的生物活性起关键性作用 1.2胰岛素原转换为胰岛素的过程中，正常的咸基残端被裂开。 B52突变（苯丙氨酸 亮氨酸） INS一级结构改变----受体结合障碍。 65位（精氨酸 非咸性氨基酸） 蛋白酶识别点消失 INS加工障碍 胰岛素原在C肽和B链之间断裂 妨碍受体识别 2.胰岛素受体基因 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 1 2 3 4 5 6 789 10 11 12 13 14 21 22 胰岛素结合区 富含半胱氨酸区域 太 选择性可剪切外显子 前受体胯加工区 酷氨酸激酶 信号肽 外显子 胰岛素受体基因结构图 3.葡萄糖激酶基因 1b 1c 2 3 7 8 9 10 Exon GCK结构示意图 4 5 6 1a 在少年起病成年型病人中发现了葡萄糖激酶（GCK）基因的改变及该酶活性下降，当属近年来2型糖尿病研究的一大突破。 血糖增高 GCK表达 葡萄糖 6-磷酸葡萄糖 胰岛素分泌 肝糖元合成 国内一项报道称，在起病早及/或伴明显家族史的常见型2型糖尿病中见到GCK内含子1b变异。距EX1及IN1拼接点第12个碱基呈现A T突变。未见编码区及拼接区有突变。可信的解释为这些突变在世代传递中经自然选择消除，以致在普通群体中少见，仅见于MODY者而非常见型2型糖尿病的主要病因。 4.糖原合成酶基因 在周围组织对葡萄糖的非氧化摄取、合成糖原的过程中，糖原合成酶（GSY）基因产物起到重要作用。这一过程的受阻可引起周围组织对胰岛素的抵抗，常伴高血压，并常有明显的家族遗传倾向。 在2型糖尿病患者GSY基因中发现了双核苷酸复序列多态性（TG）。它位于19号染色体载脂蛋白C-2及富含组氨酸的钙结合蛋白基因之间，拥有10个等位基因，杂合度0.82，在2型糖尿病发病及胰岛素抵抗中的作用机制尚待进一步研究。 5.载脂蛋白基因群 糖尿病患者多合并有血脂和脂蛋白成分的异常，是引起糖尿病血管病变的一个重要危险因素。载脂蛋白（Apo）在脂类代谢中起重要作用，目前国际上已从分子生物学领域对Apo基因多态性进行分析，发现了2型糖尿病与ApoA1、C3、B等基因相关联。研究最为深入的当属Apo-B。 Apo-B是乳糜微粒（CM）和低密度脂蛋白的主要载脂蛋白，主要有Apo-B100、Apo-B48 两种形式。前者的主要功能是结合和转运脂质，参与脂类代谢，它是肝脏合成和分泌富含甘油三酯的VLDL所必需的载脂蛋白。而后者在CM装配及分泌中起重要作用，它在小肠细胞的粗面内质网中合成后作为CM的主要蛋白质分泌入血。 人类Apo-B基因已被成功克隆，基因全长43Kb，位于2号染色体短臂末端（2p23），含28个内含子及29个外显子。基因转录起始位点上游有7kb长的AT富含区，可促进基因转录。3-端181kb构成一种由11~16bp重复排列的富含AT的超变异小卫星序列。另外，某些序列在重组中可成为潜在位点，当Apo-B基因存在缺陷时上述区域可成为突变区。 2型糖尿病与Apo-B基因的某些多态性有一定关联，且Apo-B基因的多态性方面存在种族差异。 6.线粒体tRNA基因 线粒体（mt)基因突变糖尿病是1992年以来发现的以母系遗传、血糖升高，多数伴耳聋为主要特征的特殊类型的糖尿病，占2型糖尿病发病率的0.5%~1.0%。 Apo-B是乳糜微粒（CM）和低密度脂蛋白的主要载脂