[医药卫生]03_04-自由基与缺血再灌注NEW67.ppt

Ⅰ.自由基与疾病 概述(Introduction) 自由基和活性氧概念( concepts of free redical,FR reactive oxygen species, ROS) 自由基特点(features of FR) 半寿期短 化性活泼 级联反应 生物大分子损伤 生物体中主要自由基和活性氧(Main FR ROS in vivo) 类型(type) 氧自由基/活性氧(oxygen FR/ROS) ·O-2 、 ·OH 、1O2 ； H2O2 脂自由基(lipid FR) ·R 、·RO 、·ROO 其它 ·NO ( NO+?O￣2→ OONOˉ、 HOONO→?OH 、NO2 、NO3 ) 主要自由基生成途径-3 (Main pathways of OFR production) ·OH(hydroxyl radical)生成 Haber-Weiss Fenton反应 ·O2- + H2O2 Fe3+/Cu2+ OH- + · OH + O2 H2O2(hydrogen peroxide)生成 岐化反应 2 · O2－+2H+ → H2O2+O2 酶促反应 XO 、MAO 等 1O2(singlet oxygen)生成 三重态氧(自旋多重度3)→ 1O2 (自旋多重 度1,基态氧分子的激发态)。 Haber-Weiss反应 (－Fe?3 )和 Fenton 型Haber-Weiss反应(＋Fe?3 ) 图. 清除酶 低分子清除剂 破坏染色体及核酸 ROS与衰老-衰老自由基学说 氧化应激和神经退行性变化(Oxidantive Stress Neuro-degeneration) 缺血-再灌注损伤（ Ischemia-Reperfusion Injury,IRI) 缺血-再灌注损伤发生机制：OFR增多的机制 (Machenisms of IRI： Increase in OFR/ROS ) ?黄嘌呤氧化酶形成↑ 次黄嘌呤/黄嘌呤+2O2 → 2 ?O2_ +2H2O2+尿酸 ?中性粒细胞的呼吸爆发作用/NAD(P)H 氧化酶形成↑ NAD(P)H+2O2→2·O2ˉ+ NAD(P)+ + H+ ?线粒体受损 ?儿茶酚胺↑(肾上腺素自氧化) 血管内皮细胞中的黄嘌呤酶形式 ( Forms of Xanthine Enzyme in EC ) 正常 缺血 黄嘌呤氧化酶 (xanthine oxidase,XO) 10% 90% 黄嘌呤脱氢酶 (xanthine dehydrogenase,XD) 90% 10% 黄嘌呤氧化酶增多（血管内皮源性） 图 缺血-再灌注损伤ORF生成 缺血: 中性粒细胞激活（白细胞源性） 线粒体功能障碍（心肌细胞源性） 儿茶酚胺增多 OFR的损伤机制(Mechanisms of Injury by OFR) 膜 脂质过氧化(lipid peroxidation)受损 细胞膜受损 脂质微环境改变 线粒体膜 受损 ATP生成障碍 细胞成分(蛋白质等)交联受损 酶活性↓、细胞结构及功能改变 破坏染色体及核酸 诱导炎症介质生成、致炎 引起无复流(no-reflow phenomenon)现象 细胞内Ca 2+超载 缺血-再灌注损伤机制：钙超载（ Mechanisms of IRI: Calcium Overload ） 概念 钙自稳态破坏, 胞内钙积贮致损伤是 缺血-再灌注损伤细胞死亡必经之路。 正常钙跨膜转运机制和钙流 钙泵（calcium pump)（耗能） 钠-钙交换(Na+-Ca2+ exchange)（间接耗能） 钙通道（calcium channels) 正常钙自稳态- Ca+2梯度维持 依赖膜对钙不通透性 钙泵等 图 钙超载（calcium overload）细胞钙自稳紊乱-胞内钙积聚 钙超载的机制(Mechanisms of Calcium Overloa