毒理学基础 第九章 发育毒性与致畸作用.ppt

遗传学：决定因素 疾病 营养 应激 对胎盘的毒性 （二）母体毒性与胚胎毒性的关系 1．具有胚胎毒性，但无母体毒性。 2．出现胚胎毒性也出现母体毒性。 3. 具有母体毒性，但不具有致畸作用。 4．在一定剂量下即无母体毒性，也不表现胚胎毒性。 四、发育毒性的剂量－反应模式和域值的概念 （一）发育毒性的剂量－反应模式 （二）发育毒性的域值的概念 主要有以下三种类型： 1．在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸。（高度致畸，较少见） 2．除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外，正常胎、生长迟缓和结构畸形同时存在。（较常见） 3．有生长迟缓和胚胎致死但没有畸形发生。 第三节 致畸（发育毒性）作用机制 教材162~164页 干扰基因表达 基因突变与染色体畸变 损伤细胞和分子水平的翻译 细胞凋亡 干扰细胞－细胞交互作用 通过胎盘毒性引起发育毒性 干扰母体稳态 内分泌干扰作用 第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价** 教材164~169页 动物发育毒性试验 流行病学研究和人类的证据 发育毒性的替代实验 一、动物发育毒性试验** 1966年，美国FDA提出人体使用药物生殖毒性安全性评价的三阶段试验。 1993年和1995年，进行了新的改进，已经成为国际接受的实验程序，检测人用医药产品生殖毒性的ICH三阶段试验指南。 ICH三阶段试验指南提供了动物种（系）选择、给药途径、剂量水平、给药次数和间隔、暴露期间、实验的样本大小、观察技术、统计分析和报告要求的指南。 Ⅰ阶段试验：雌雄性交配前－受孕－雌性受精－雌性着床期间染毒，研究对成年雌雄性的生殖功能、配子的发生及成熟、交配行为、受精、着床前的发育和着床的影响。 目的评价化学毒物对雌、雄生殖细胞、胚胎和胎儿的影响。 （交配前染毒） 一般生殖毒性试验 动物选择：常用大鼠，最好另用家兔，避孕药还需要用猴子试验。雌、雄每组各20只。 分组：一般分3个剂量组、1个对照组。 染毒：在交配前，雌雄分别给药14天和60天，雌鼠受孕后继续给药至器官形成期末。 处置：孕期20天处死孕鼠，剖腹检查子宫和胎鼠。 观察指标：黄体数、着床数、吸收胎、死胎数、畸胎数、活胎数。 计算：雌鼠受精率、妊娠率、着床前死亡率。 第九章 发育毒性与致畸作用 （Developmental Toxicity and Teratogenesis） 第一节 概述 第二节 发育毒性与致畸性 第三节 致畸（发育毒性）作用机制 第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价 第一节 概述 教材155~156页 外源化学物 生殖过程 生殖毒性 (reproductive toxicity) 生殖毒理学 (reproductive toxicology) 发育过程 发育毒性(developmental toxicity) 发育毒理学 (developmental toxicology) 发育毒理学（developmental toxicology） 研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、直到性成熟的发育过程中，由于出生前接触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发病机制和结果。 一、发育毒理学 是毒理学的重要分支学科，评定方法称为发育毒性试验。其中主要为致畸试验。 二、从畸胎学到发育毒理学 畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（19世纪） 发育毒理学（现代） 畸胎学 古代的神话人物如独眼巨人、海妖等原型可能来自严重畸形的婴儿。 独眼巨人 海妖 Hybrid theory（杂交理论）认为畸形是人和动物杂交的结果，并且这种杂交动物广泛存在于神话传说中，如人头马身怪物，人身牛头等。 Teratology（畸形学）来自希腊语“ monster”（怪胎）； 1651年，William Harvey 提出发育障碍学说：畸形起因于器官或结构的不完全发育。 19世纪末期，对哺乳动物进行了实验畸胎学研究 现代实验畸胎学 物理因素 （震动、倒置、针刺） 化学因素 产生了畸形小鸡 神经管缺陷 无脑畸形 脊柱裂 独眼畸形 ………… 1959年，日本水俣湾，汞废水污染引发先天水俣病 1960年前后，英、德、日本等国妇女 “反应停”（thalidomide）事件 先天畸形的危害 先天畸形是导致婴幼儿死亡的重要原因之一。我国婴幼儿死亡原因中，先天畸形占第二位，而在发达国家和我国的一些大城市已占首位。 在人类疾病谱中，先天缺陷导致寿命缩短分别是肿瘤和心血管疾病的8倍和5倍。 先天畸形给家庭和社会带来了沉重的精神压力和经济负担。 第二节 发育毒性与致畸性 教材156~162页 一、基本概念和发育毒性的终点 1. 畸形