正丙基膦酸酐的合成及其在胸腺五肽合成上应用.docxVIP

Sep．2013精细与专用化学品第2l卷第9期·28· Fine and Specialty Chemicals2013年9月正丙基膦酸酐的合成 及其在胸腺五肽合成上应用耿斌，李金平，丁小兵，许良，张 羽(江苏苏化集团有限公司，江苏苏州215021)摘要：在研究现有正丙基膦酸酐合成工艺的基础上，以溴代正丙烷与亚磷酸二乙酯为起始原料经烷基化酸解与脱水缩合 三步反应得到高含量正丙基膦酸酐。将其作为脱水剂应用于胸腺五肽(TP5)的合成，与常规二代缩合剂HBTU(苯并三氮 唑．Ⅳ，Ⅳ，』、r’，，v’一四甲基脲六氟磷酸盐)相比，具有脱水效率高，后处理方便等优点。关键词：正丙基膦酸酐；缩合反应；胸腺五肽New process for synthesis of n-PPA and its application on TP5GENG Bin，LI fin-ping，DING Xiao—bing，XU Liang，ZHANG Yu(Jiangsu Suhua Group Corp．，Ltd．，Suzhou 2 1 502 1，China)Abstract：On the basis of existing synthesis process of凡一propyl phosphonic acid anhydride，the high purity n—pro— pyl phosphonic acid anhydride solution was synthesized by new synthesis routine using brominated propane and diethyl phosphite as raw materials．It was applied to the synthesis of thymopentin(TP5)．Compared with conventional second generation condensation agent HTBU(0一Benzotriazol—I—yl—N，N，N’，N’一tetramethylumnium hexafluorophosphate)it has advantage of dehydration with hiIgh efficiency and ease to post—processing．Key words：n—propyl phosphonic acid anhydride(n-PPA)；condensation reaction；peptide正丙基膦酸酐最早被作为偶合试剂应用于多肽 解得丙基膦酸，但酯化反应不彻底产物中单酯含量 合成¨卫J，之后由于该化合物具有很高活性及独特 高[11]。Kinnear等人用氯丙烷与三氯化磷在三氯化 的性质而在有机合成中逐步得到应用。应用于多肽铝催化下水解生成正丙基膦酰二氯¨0I，产物中异 合成工艺中酸与胺脱水与耦合反应时，与常规二代 丙基膦酰氯含量高，分离困难。Walter等人利用亚 缩合试剂相比，除具有较高的反应收率，以及粗品 膦酸与丙烯在引发剂作用下合成丙基亚膦酸¨2I， 纯度高与低消旋化特性外，还具有低毒，与官能团但产物中的异丙基膦酸及未反应原料亚磷酸与产物 很好的相容性及后处理方便等优点。此外，丙基膦 分离困难，设备材质要求高，工艺稳定性较差。也 酸酐还广泛应用于其他有机合成反应，是有机合成有用丙基膦酸在醋酸与醋酸酐中高温脱水环合生成 中延长碳链、引入官能团的重要手段之一，如直接正丙基环三膦酸酐¨3’14]。本研究通过廉价易得原 将羧基转变为腈基旧J，毗唑类药物合成Hj，杂环化 料溴代正丙烷与亚磷酸二乙酯进行高选择性反应合 合物合成口’6j，酯化脱水一1和醇的氧化及乙酰化旧1成正丙基膦酸二乙酯，然后在稀硫酸作用下酸解得 等反应。 到高纯正丙基膦酸，并脱水得到高纯正丙基环三膦 正丙基膦酸合成最早采用亚磷酸二乙酯与丙烯 酸酐。该方法具有工艺反应条件温和、三废少、设在引发剂作用下生成丙基膦酸二乙酯，通光气或用备材质要求不高以及产物纯度高等优点。氯化亚砜进行氯化生成丙基膦酰二氯，但该工艺的1试剂与仪器最大难点在于正丙基与异丙基的分离及使用剧毒原料光气pJ。丙基亚膦酸二乙酯在氯化氢气体中酸1．1实验主要原料收稿日期：2013-07-30 作者简介：耿斌(1965一)，男，高级工程师。主要从事精细化学品合成及产业化研究工作。万方数据2013年9月 耿斌等：正丙基膦酸酐的合成及其在胸腺五肽合成上应用。29·亚磷酸二乙酯(cP)，国药上海试剂公司；溴仪RE-201 C，巩义市予华仪器有限责任公司。 代正丙烷(CP)，国药上海试剂公司；其他试剂及2合成实验药品均为分析纯。1．2主要试验仪器 2．1主要