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浅谈claudin蛋白及恶性肿瘤相关性【摘要】 claudin蛋白是细胞间紧密连接的骨架蛋白，在细胞中的正常表达是稳定细胞之间相互作用动态平衡的前提条件。claudin蛋白的异常表达可破坏上皮细胞及内皮细胞的结构，并导致其功能受损，从而有利于肿瘤的发生、发展。本文拟就claudin蛋白与恶性肿瘤相关性的研究进展作一综述，旨在了解claudin蛋白在肿瘤的生长、发展、浸润和转移中的作用，为探寻恶性肿瘤治疗的新策略提供帮助。 【关键词】 claudin蛋白；恶性肿瘤；免疫治疗 作者单位：163000 大庆油田总院肛肠科（张学辉 沈永杰），呼吸科（马权 刘长波），普外科（于洪亮） 通讯作者：于洪亮 Email：yuhongliang45@163com 在正常机体中细胞间的黏附主要包括黏附连接和紧密连接，对维持上皮细胞和内皮细胞正常的结构、功能起着非常重要的作用。其中紧密连接（tightjunction TJ） 由跨膜细胞粘附分子构成，主要的跨膜蛋白为claudin和occludin，具有调节细胞的增殖分化、维持细胞极性及渗透性调节等功能[1]。在多种肿瘤细胞中可以发现TJ数量、形态及渗透性的改变[2]。 1 Claudin蛋白概况 1998年，Furuse等人在对鸡肝脏TJ完整的跨膜蛋白的研究中，得到了一种分子量为22 kDa的蛋白质，并命名为claudin；1999年，Swisshen首先克隆出人类claudin1基因。迄今为止，在人体内发现有24种不同蛋白，其序列的一致性为125%～697%，分子量大约为20～27 kDa。 11 Claudin的结构与功能 Claudin家族成员每一种claudin分子均由四个跨膜结构域组成，NH2和COOH端均位于细胞内部，细胞膜外具有两个长度不等的环，可以和邻近其他细胞的同种类型的环相接触，如此构成细胞间TJ，维持其特有的栅栏功能和屏障功能，保持内环境的稳定[3]。当机体的各种内外因素引起claudin蛋白结构改变时，TJ将遭到破坏，组织细胞通透性提高，屏障功能受到影响，进一步引起多种疾病的发生[4]。 12 Claudin的分布与调节 Claudin主要表达或分布于上皮细胞相邻面的胞膜上，构成细胞间的紧密连接；还可沿基底细胞质膜和上皮细胞形成侧面分布。研究发现，在不同的组织器官中Claudin蛋白表达分布具有一定的特异性[5]，如claudin3的mRNA在肺脏和肝脏中大量表达，而在肾脏和睾丸中表达较少。claudins蛋白家族成员也可在多个组织中同时表达，如肾脏中同时表达claudin4、8，肝脏中同时表达claudin1、2、3，而claudin2、5分别在肾脏和肺脏中高表达。 TJ分子结构完整性的维持受到多种因素的调节，许多胞质信号分子聚集在TJ复合物上并参与信号级联反应以调控TJ的形成和分解[68]。Claudin蛋白主要通过蛋白激酶A（PKA）或蛋白激酶C（PKC）磷酸化以丝氨酸、苏氨酸等为主的氨基酸而调节细胞连接处的渗透性[9]。Claudin磷酸化后，影响TJ的形成，使其对某些物质的渗透性增加，降低屏障功能，导致肿瘤细胞生长，营养因子和其他生长因子扩散[10]。 2 Claudin在肿瘤中的表达 癌组织形成的主要特征是TJ的破坏、粘附性消失、细胞获得侵袭性和正常分化的缺失。Claudin的异常表达将破坏上皮渗透屏障，使细胞极性丧失，造成细胞间黏附力下降，导致多种肿瘤的发生、发展。 21 乳腺癌 在多种乳腺癌细胞系和原发性乳腺癌中claudin1和claudin7 在mRNA和蛋白质水平均显著降低。有研究发现[11]，claudin1表达下调能导致乳腺上皮细胞的恶性转化；反之，claudin1本身的再表达可引起人类乳腺癌细胞系中的细胞凋亡。Morohashi等[12]证实，与原发性乳腺癌相比，复发性乳腺癌中claudin1表达明显下降，下降的程度与淋巴结转移的多少相关。在侵袭性导管癌中，claudin7表达均显著低于正常乳腺上皮，且在高级别浸润性导管癌中表达缺失，并常常伴有淋巴结转移的发生[13]，故claudin7可能在肿瘤转移过程中起到重要的作用。Kominsky等[14]通过基因表达分析显示与正常乳腺上皮细胞相比，乳腺癌组织中claudin3和claudin4在mRNA和蛋白水平均过表达。另外，claudin3和claudin4 是产气荚膜杆菌外毒素（fragment of Clostridium perfringensenterotoxin，CPE） 的受体，claudin3和claudin4与其受体结合后，通过胞膜穿透作用能够使细胞溶解坏死。在claudin3和claudin4高表达的癌组织中，CPE