Tiaml及肿瘤侵袭转移的研究进展.docVIP

Tiaml与肿瘤侵袭转移的研究进展 姓名：王庆锋 学号：2010732080 专业：外科学 导师：徐越超 肿瘤细胞的侵袭转移与其运动能力密不可分，细胞骨架结构特性所致运动能力的不同，是肿瘤细胞与正常细胞以及不同转移潜能肿瘤细胞间生物遗传素质差异的具体表现。细胞骨架受T淋巴瘤侵袭转移诱导因子I(T lymphoma invasion and metastasis in—ducing factor 1，Tiaml)等肿瘤相关基因的调控。 1 Tiaml概述 1．1 Tiaml的结构与功能 Tiaml是采用前病毒插入致突变的原理，由BW5147小鼠T淋巴瘤细胞高侵袭变异株中分离鉴定，故命名为Tiam1基因。Tiam1编码蛋白N端被切除后，可激活其致瘤活性，确定这是一种原癌基因。人Tiaml基因位于第21号染色体的q22．1带，含有2个7．3kb外显子，并被一个14kb内含子分隔。该基因含5 521个碱基，其编码产物的相对分子质量为177×103、由l 591个氨基酸残基组成的蛋白质，属于Dbl家族成员(diffuse B-cell lymphoma oncogene family)。Tiaml蛋白具胞质蛋白亲水性，具酪氨酸、丝氨酸及苏氨酸等多个潜在的磷酸化位点。Tiaml蛋白含有许多重要功能域：N端到c端分别为2号位上的myristoylation(肉豆寇酰)位点，PEST序列，PHn(pleckstrin homology)、CC(coiledcoil)、EX(undefined唧0n)，RBD(raf-like ras-binding domain)，Dim(Dig homologous region)，DH(DH homology)和PHe(pleekslainhomology)。 Tiaml蛋白的主要结构功能域是DH，由238个氨基酸残基组成(1042～1280)，主要发挥鸟核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factors，GEF)功能。与之串联的PHc由100个氨基酸残基组成，PHc区可能通过与胞膜脂质成分磷酸肌醇结合，使Tiaml在胞膜上定位，参与调节DH的GEF活性。PHn-CC—EX是功能共同体，促进Tiaml蛋白在质膜上的定位。2号位上的甘氨酸残基是myristoylation位点，参与引导Tiaml转位至膜。PKST序列与Tiaml蛋白稳定性有关。RBD与活化的R疆结合，以磷脂酰肌醇3激酶(P13K)依赖性方式直接调节Ras激活Rae。Tiaml是RhoA、Pmel(1由s相关的C3肉毒素底物1)和CAe42等Rho样GTPase的GEF，通过Tiaml．Racl发挥细胞信号转换器或分子开关的作用，参与JNK激酶(c-jun N-terminal kinase)、p38 MAPK等下游信号分子转导，实现调节细胞骨架结构重组，影响细胞的形体极化过程，促进细胞运动和迁移，参与基因表达调控、细胞增殖与凋亡等生物学功能。 1．2 Tiwal与肿瘤侵袭转移的关系早期在体外将剪切 Tiaml eDNA或只编码DH的片段转染无侵袭力的小鼠淋巴瘤细胞可获得侵袭力并能在裸鼠中产生试验性肿瘤转移。另外，Tiaml基因剔除的小鼠能够抵抗诱导的皮肤癌发生，即使产生肿瘤，其数量、生长速度及转移瘤发生率也远较野生型荷瘤鼠低。Tiaml基因在鼠的脑和睾丸组织中呈高表达，在其他组织中限制性表达。通过对来源于人和啮齿类肿瘤源性的40多个细胞系的检测发现，Tiaml在所有的肿瘤细胞中都表 达，但在来源于相同组织类型的不同肿瘤细胞系中其表达是不同的，表达水平根据肿瘤侵袭转移的能力不同而不同，特别在低分化的和伴有局部浸润或远处转移的腺癌、鳞癌组织中呈强阳性表达HJ。但也有学者认为Tiaml有抑制肿瘤侵袭转移作用。在体外将Tiaml基因导入人肾癌细胞系，发现Tiaml的表达与肿瘤的侵袭力呈负相关，Rac的表达与侵袭力无关。在Ras转化的马-达犬肾癌细胞系(Madin-Darby canine kidney cell line，MD．CK)细胞中也发现Tiaml具有抗转移的作用。肾小管上皮 来源的肾透明细胞癌不表达或低表达Tiaml蛋白，这与该肿瘤生物学行为上的生长缓慢、很少转移的临床特点相一致。 2 Tiaml诱导肿瘤细胞侵袭转移的分子机制 肿瘤细胞的侵袭转移与其运动能力及细胞外基质的黏附密不可分，由“细胞骨架、黏附分子、细胞外基质“组成的跨膜系统是实现上述功能的分子生物学基础。 2．1 Tiaml对肿瘤细胞骨架的影响 肌动蛋白细胞骨架及其附属结构对于维持正常细胞的形态、运动、有丝分裂以及吞噬作用都有重要作用，是肿瘤细胞侵袭转移的物质基础。各种微管、微丝的聚合与解聚，装配与去装配的动态变化，以及伪足的变化是肿瘤