药物性肝病进展-培训课件.pptVIP

特别要重视： ◎存在于野百合、千里光、天芥菜、狗舌 草和紫草科植物。国内：土三七（跌打损伤） 小柴胡汤、麻黄和金不换等中均有 ◎为剂量依赖性，可引起典型肝静脉闭塞疾 病（VOD） ◎表现为腹痛、肝大、ALT升高甚至腹水 急性肝功衰竭病死率在20%~40% 通过CYP3A4代谢，产生毒性中间体 病因 分期 分级 急性 亚急性 慢性 轻 中 重 骨髓移植* 3 0 0 0 0 3 土三七 5 3 1 2 4 3 12例VOD的病因、分期和分级 *骨髓移植方案：马利兰-环磷酰胺（BU-CY）， 并MMF、CSA和短程MTX预防GVHD 中华消化杂志，2006，26（4）：224 急性期 CV管腔缩小，内皮细胞肿胀 周围肝窦扩张、淤血，红细胞 外渗。汇管区炎细胞浸润 亚急性 CV及小叶下静脉内皮 增厚纤维化，肝窦扩张 淤血，肝索挤压萎缩 七、药物性肝病治疗 早期诊断和停药是阻止进展和改善预后的关键 立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 肝功衰竭者按肝功衰竭处理 N-乙酰半胱氨酸 　　　 左卡尼汀（肉毒碱） 　　　　　　治疗丙戊酸诱导的线粒体损伤 甾体类激素 易善复 GSH N-乙酰半胱氨酸 1、急性对乙酰氨基酚中毒 （1）8h给药，最迟36h内给药； （2）先用140mg/kg负荷量 后用70mg/kg · 4h，连续15～20次 2、非对乙酰氨基酚的ALF 肝性脑病Ⅰ-Ⅱ度有效，Ⅲ-Ⅳ度无效 关于激素 对于DILI相关的自身免疫性肝炎，激素有效 但其它情况下激素的治疗效果不确定 Autoimmune hepatitis/DILI Stopping the drug may or may not be enough Use of steroids seems logical But when? If given early, not certain what you are treating If one waits, is there a point that is too late? 九、药物性肝病研究热点 1、阐明CYP多态性与药物代谢过程关系，建立快捷CYP基因变异检测手段，在后基因时代建立多态性基因和表型图谱确定遗传学、人种和人种区别，性别、年龄等关系并数据库化 2、了解药物代谢中间产物和潜在致癌物 3、药物诱导的自免肝、草药相关的DILI 4、特异质肝损害的复制 5、药物性肝损害临床资料的收集汇总并数据库化 目前仅约10%肝损病例列入统计 * 药物性肝病诊治进展 年龄、性别 种族 饮酒、吸烟 共用药物 伴随疾病 药物剂量、代谢特点 遗传 环境因素 一、DILI的危险因素 1、性别年龄 低龄对丙戊酸易感，或阿斯匹林致REYE综合征 异烟肼危险度随年龄增加，高龄多见胆汁淤积型，年青人多见肝细胞型种族 没有证据提示老年为DILI危险因素 女性更易感，但她们吃药也更多，在总体人群中相差不大。对氟烷、氟氯西林、异烟肼、呋喃妥因、氯丙嗪和红霉素更易感 已证实自身免疫型DILI主要发生于女性。 女性更多为肝细胞型损伤，占DILI肝衰的大多数。 男性发生硫唑嘌呤肝损的危险性增高 2、药物剂量 Uetrecht报告10mg/d以下剂量的药物很少发生DILI，但每天1000mg以上者易发生特发性DILI。 600例DILI的药物剂量统计结果： 9%小于10 mg/d 14%为11-49 mg/d 77%大于50 mg 3、代谢特点 主要在肝脏代谢的药物，有更高的ALT异常率、肝衰率、肝移植率和死亡率，但与黄疸无关。 12种不在肝代谢的药物没有肝衰、移植和死亡报告 利塞膦酸盐 ,阿屈膦酸盐,氢氯噻嗪,纳多洛尔,头孢地尼头孢丙烯,加巴喷丁,二甲双胍,头孢氨苄,苯佐那酯 头孢呋辛,索他洛尔 胆道排泄的比尿液排泄的黄疸风险高 CYP 2C9和2C19通路比3A和2D6的DILI多 4、伴随疾病 慢肝不是发生DILI的前提，但慢肝中DILI易感，仍有争议。 脂肪肝易感？ HIV感染 糖尿病 5、遗传因素 通常认为CYPs 在DILI发病中起作用,但研究证明其没有起主要作用 。 2相酶的变异有重要作用 N-acetyltransferase 2 (NAT2) Glutathione S-transferase manganese superoxide dismutase (MnSOD) 肝胆转运子： MRP家族的糖蛋白和胆盐输出泵 (BSEP, ABCB11) 遗传多态性与药物性肝病例举 胰岛素增敏剂曲格列