药物性肝病发病机制及诊治-培训课件.pptVIP

（八） 肾上腺皮质激素 目前仍有争论 以往认为，肾上腺皮质激素具有解毒、抗炎、利胆及抗过敏作用，能抑制其免疫反应，改善全身症状和肝功能，可用于治疗药物引起的急性肝衰竭和和胆汁淤积。 近年来有人根据临床实践证明激素并不能缩短药源性肝损害的病程，提高存活率，且可引起许多不良反应，故不推荐应用。 但对少数特殊类型的药源性肝损害，如肉芽肿性肝炎、肝紫癜病，却具有一定的疗效。 （九）特殊解毒剂 药物经药酶系统生成的反应性代谢物亲电子物质及自由基，均在消耗细胞内谷胱甘肽（glutathione， GSH）基础上发挥其肝毒性作用。 GSH是一种含巯基（-SH）的低分子量化合物，占肝细胞可溶部分巯基的90％以上，占肝细胞各种巯基（thiols）总量的30％以上。 以两种形式存在于细胞内：还原型（GSH）占总巯基的95％以上；氧化型（硫醚谷胱甘肽，glutathione sulfide， GSSG），仅占总量的5％以下。 肝细胞内的GSH，依赖ATP的参与，经二步反应合成，第1步在γ-谷氨酰-半胱氨酸合成酶（γ-glutamyl-cysteine synthetase）作用下，谷氨酸与半胱氨酸先合成γ-谷氨酰-半胱氨酸二肽，第二步是在GSH合成酶作用下，甘氨酸残基与半胱氨酸相连，最终形成γ-谷氨酰-半胱氨酰-甘氨酸三肽，即GSH。 半胱氨酸含有巯基，是GSH的关键组成部分，在GSH合成中起重要作用。 GSH具有代谢清除反应性代谢物的重要作用，例如GSH与药物亲电子中心结合时，即半胱氨酸上的-SH基团取代异物嗜电子中心的原子，还原型GSH则变为氧化型的GS-。 GSH也是体内最主要的抗氧化剂，它依赖GSH过氧化物酶（GSHPx）的催化，能代谢清除过氧化氢（H2O2）和许多有机过氧化氢（ROOH），终止自由基的连锁反应，防止肝细胞膜脂质过氧化。 根据以上所述，GSH是体内代谢清除亲电子物质及自由基的最关键成分，药物及毒物引起肝损害，都是在耗竭GSH的情况下，最终才与细胞的大分子结合引起肝损害。因此促进体内GSH的合成或提供外源性的GSH，将可阻断或减轻药物的致肝损害作用。目前有两种特殊解毒剂已用于临床。 （1）外源性N-乙酰半胱氨酸（痰易净， acetylsysteine）：补充外源性的N-乙酰半胱氨基，可促进GSH的合成，但应掌握补充时机，愈早愈好，例如摄入ACM者以10小时内补充治疗效果最好，可明显降低死亡率。剂量和用法：150mg/kg加入250ml葡萄糖液内15～30分钟滴完；然后以50mg/kg加入500ml葡萄糖液内，4小时内滴完，再以100mg/kg加入1000ml葡萄糖液内16小时内滴完，20小时总剂量为300mg/kg左右。口服剂量：初次剂量140mg/kg，维持量70mg/kg，每日4次。扑热息痛中毒性肝损害可用N-乙酰半胱胺酸治疗。 （2）外源性GSH：补充外源性GSH，以防止细胞内GSH的耗竭，从而保护肝细胞，并与反应性代谢物结合，促进其从尿中排泄，从而减轻肝毒性。常用制剂为古拉定，即还原型GSH，轻症每次300mg，肌注或静脉滴注，每日1～2次，重症每次600mg，静脉滴注，每日1～2次。 天然抗氧化剂 维生素C（Vit C）和维生素E（Vit E） 在GSH的参与下，发挥其抗氧化作用。 Vit C是烷氧自由基的强效清除剂，在反应中，生成脱氢Vit C，后者在GSH的作用下，又恢复为天然的Vit C； Vit E能传送1个电子给自由基，其本身亦变为氧化的Vit E-自由基复合物，GSH则使其恢复为天然的还原型Vit E。 对药物所致的急性肝损害，在应用GSH基础上，可用大量维生素C 3～5g/d，静脉滴注，有辅助GSH解毒的作用。 轻度患者Vit C及Vit E口服即可。 异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素B6静脉滴注治疗。 肝移植 药源性肝损害出现黄疸时，发生AHF的危险性为20％，而在病毒性急性黄疸肝炎中，发生AHF的危险性仅1％，这提示药源性肝损害出现较明显临床表现时，其预后较相应的病毒性肝炎者严重。 肝功能衰竭者应加强支持治疗，给予人工肝支持，必要时作肝细胞移植或肝移植。 年龄在40岁以上，血清胆红素＞300mmol/L(17.5mg/dl)，凝血酶原时间超过50秒，估计上述常规治疗难以奏效时，宜积极准备肝移植手术，并尽可能在严重并发症（如脑水肿、功能性肾衰竭）出现前施行。 由于药物性肝功衰竭可能发展迅速，供肝来源也会发生困难，因此亲体肝移植对治疗也许更合适。 原发病的治疗 在治疗药源性肝损害的同时，不要忽略某些原发病的治疗。如治疗甲亢的药物引起肝损害后，要及时更换其他治疗甲亢的药物。 六 预防重点： 注意安全用药 保护易感人群（过敏体质、妊娠、老年人、儿童及肝肾功能不