新药I期临床耐受性试验期-培训课件.pptVIP

耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例 英国的独立专家小组(ESG)总结的经验教训： 虽然临床前动物实验没有发现严重不良反应, 但不能因此估测出一个TGN1412用于人类的安全剂量, 药物的安全性未得到充分论证。 实施临床试验的研究者没有受到良好培训。 志愿者对可能发生的危险了解不足。 英国MHRA为了吸引医药公司到英国进行临床研究而放宽了药物临床研究的审批。 耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例 ESG根据调查结果并广泛征询了专家意见后提出22条关于如何改善首次用于人体药物的 I 期临床试验安全性建议： 主要关注如何计算首次应用的药物剂量、如何给药; 不同研究组织和医药公司应共享有关药物临床试验不良反应(特别是未发表的)、失败的药物试验等资料; 特殊药物, 例如作用于人体生理过程的生物药物, 在进行研究之前应征求独立专家的意见等。 确定起始剂量应注意的问题（2） 单次给药量可在一天之内分次给予 注意体重、体表面积与药物剂量间关系 最大耐受剂量的估计 确定最大耐受剂量的基本原则 同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量； 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10； 动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2； 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量； 估计最大给药剂量须关注的问题 不宜从假想的II期临床试验拟用的给药剂量来反推耐受性试验设计的最大给药剂量 应注意选择相关的适应症作参考 终止试验标准的可操作性 终止试验的标准 在剂量递增过程中出现了下列不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。 剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作学习，生活等） 半数受试者（如3/6,4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6,4/8）出现较重的不良反应 在达到最大剂量时，虽无不良反应，亦应终止试验。 不良反应程度的判断标准（1） 不良反应的程度可按下列标准划分 轻度不良反应： 略有不适，可耐受，不影响日常活动，不必处理。如恶心，思睡 中度不良反应： 有不适，较难耐受，影响日常活动，需对应处理。如呕吐，哮喘 重度不良反应： 严重不适，难耐受，应停药并进行及时处理或抢救。 不良反应程度的判断标准（2） 也可参照《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》： 四级分级标准 试验有1/2受试者发生分级标准中的2级或2级以上不良反应则为终止试验标准。 不良反应程度的判断标准（3） 细胞毒类抗肿瘤药： 多采用WHO急性或亚急性毒性分级标准 剂量限制性毒性-DLT： 按WHO的分级标准：受试者接受治疗后出现与药物有关的达到一定程度的毒性反应 细胞毒类药物试验： 有1/3受试者发生DLT时，此剂量的前一剂量视为最大耐受剂量（MTD） 生命指征、临床症状体征及不良事件应处于监护状态下，观察24~48小时。 个别药物可观察2~5天，应根据药物代谢的规律制定详细的观察时点，出现不良反应者应追踪随访，直到恢复。 采集试验前和服药24、72小时临床和实验室指标。必要时，7~10天对某些指标进行复查。 观察时间的界定 剂量递增的设计 剂量递增的基本原则 递增系数过小，会增加不必要的试验例数；递增系数过大，会增加受试者的危险性。 安全性大的药物剂量递增幅度大，有的可成倍增量；安全性小的药物剂量递增幅度应小些。 递增的原则：初期递增幅度可较大，后期则渐小。 决定剂量递增的相关因素（1） 起始剂量 剂量－毒性曲线的陡峭程度 起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离。（体重差异控制在10%以内） 决定剂量递增的相关因素（2） 如果有药代动力学资料: 药代动力学变异性 药代动力学的非线性特征 决定剂量递增的相关因素（3） 毒性较大的如细胞毒药物宜改良Fibonacci法，即组间距由大逐渐缩小。 试验递增方案（爬坡试验） (1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法):特点：开始递增快，以后按+1/3递增。 即+100%， +67%， +50%，+30%~+35%，……以后均按 +1/3 递增 (2) 定比递增法 特点： +1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用 费氏递增的剂量绝对值递增示意图 费氏递增的剂量递增比例示意图 剂量递增的步骤和顺序 每位受试者只用一种剂量，不得重复使用其他剂量。 从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。 一般每一剂量水平6－8例，双盲随机分配其中1－2例使用安慰剂。 使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同意书所列不良反应或风险的影响。 一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，才可继续下一个较高剂量的试验。 耐