分子生物学-王先化 中国协和.pptVIP

* RB的非磷酸化形式特异地结合若干蛋白质， * 某些病毒的肿瘤抗原能特异性结合RB的非磷酸化形式。 非磷酸化的RB抑制细胞增殖，这一活性必须被抑制才能能通过细胞周期，这是通过周期形磷酸化完成的。当非磷酸RB 肿瘤抗原隔离时，它可能也被抑制。因为RB-肿瘤抗原复合物不能与E2F结合，E2F允许细胞周期可以自由地进入S 期( 非磷酸化的RB抑制细胞增殖，这一活性必须 被抑制才能能通过细胞周期，这是通过周期形磷酸化完成的。 * 人类的细胞容易因UV光照射、电离辐射、毒性化合物或其他环境损伤而发生DNA断裂。如果不加以修复，这些DNA缺口能够使细胞分裂发生失控并最终导致癌症的发生。正常情况下，p53蛋白很不稳定并且在细胞中的水平非常低。但是，当细胞感觉到它的DNA出现了损伤时，它就会放慢p53的降解，因此p53蛋白水平增加并起始保护性措施。当较高水平的p53肿瘤抑制因子存在时，就有足够的p53与细胞的基因组中的调节位点结合以活化其他终止细胞分裂的蛋白的制造（如果这种DNA损伤还能修复）。如果这种损伤太严重以至于无法修复时，由p53肿瘤抑制蛋白控制的关键后备保护作用就会将这个细胞剔除。它会起始程序性细胞死亡或凋亡过程将这种受损的DNA永久地从生物体内消除掉。 * 四成癌症与饮食习惯有关 p53 53 kD protein Single allele mutation: Li-Fraumeni syndrome 一种重要的肿瘤抑制因子 * The amino acid residues most frequently mutated in p53 from human tumors * What is the functions of p53 ? * 野生型的p53限制细胞生长 缺乏p53，细胞生长失去限制 突变的p53亚基， 阻止蛋白功能 细胞生长失去限制 * What is the pathway ? * 阻断细胞周期， 使其停留在G1期 维持基因组 稳定性 细胞凋亡 一种转录因子 一种修复蛋白 * P53作为一种转录因子可激活多种途径： （1）最主要的途径是通过阻断细胞周期使其停留在G1期， P53激活P21，P21是一种细胞周期抑制因子，能阻止细胞通过G1期。 （2）P53能激活GADD45，它能识别维持基因组稳定性的途径。 （3）可引起细胞凋亡。 * 细胞 DNA损伤 P53 G1期停滞 突变P53 无G1期停滞 * 复制受损DNA 变异 细胞死亡 恶化 细胞凋亡 修复 S 期 * 正常情况下，P53蛋白很不稳定，在细胞中水平非常低，但当细胞感觉到DNA损伤时，就会放慢P53的降解，P53水平增加并起保护措施。 (1)当较高水平的P53存在时,阻断细胞周期,使其停在G1期时,对DNA进行修复. (2)如果这种损伤太严重,以至无法修复时,P53就会起始细胞周期凋亡途径,将细胞剔除,将受损的DNA永久的从生物体消除掉. * A model for the function of p53 * p53 function at G0/G1 or G1/S P53激活P21 P21抑制CDK2活性 RB不被磷酸化 RB与E2F结合 细胞停在G1期 P21抑制cyclinD活性，使细胞停在G0期 * * Regulation of p53 activity Mdm2(p53拮抗蛋白质)可以拮抗p53的活性， 进化保守基因，具有转录因子功能 基因产物与P53结合,解除G1期阻滞，进入细胞周期 p19 拮抗Mdm2 活性，增强p53的稳定性 ARF * * What to do ? * * Environment Be careful Bad habit Quit Inheritance Gene therapy * * * 总 结 * 名词解释（※） ：原癌基因（proto-oncogene） 、抑癌基因（ Tumor-suppression genes） 癌细胞的主要特征 原癌基因激活的分子机制（※） 原癌基因编码信号传导中的组分 抑癌基因的特点（※） 抑癌基因的产物 简述Rb控制细胞周期机制（※） 简述p53的功能和作用途径（※） * 目前发现体内有哪些途径可以将proto-oncogenes转变为oncogenes？举例说明。(中国协和医学院 分子生物学考试试题) * * 世界卫生组织公布了2030年最常见死因预测报告，称在未来一百年里，癌症将继续位居人类“夺命杀手榜”首位。 癌症，这一人类尚未完全攻克的疾病，至今仍吞噬着许多人的生命，使我们谈“癌”色变。警惕 三成癌症与饮食有关 * 在适宜条件下，癌细胞能无限增殖，成为“不死”的永生细胞。正常细胞都具有一定的最高分裂次数，如人的细胞一生只能分