制药工程与工艺第七.pptVIP

工艺过程 物料比 4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：95%乙醇=1：0.68：0.74：4 搅拌下，将二硫化碳和4-甲氧基邻苯二胺（7-12）加到95%乙醇和氢氧化钾的混合液中，加热回流3h。加入活性炭，回流10min，趁热过滤。滤液与70%热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH值为4-5，结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6），mp为254-256℃，收率78%。 （二）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备 * 第四节 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程 以2,3,5-三甲基吡啶为起始原料，经2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物等中间体制备4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物。在乙酸酐作用下发生重拍反应，得到3,5-二甲基-2-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶，最后与二氯亚砜反应，生成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶；反应流程如下。 H2O2 HNO3/H2SO4 CH3ONa AC2O SOCl2 * 一、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 （一）2,3,5-三氧甲基吡啶-N-氧化物的制备 1.工艺原理 冰乙酸与过氧化氢混合生成过氧乙酸，质子化的过氧乙酸亲电进攻吡啶上的N原子，生成吡啶的N-氧化物。 CH3COOH + H2O2 CH3COOOH + H2O + H+ + * 2. 反应条件与影响因素 （1）过氧乙酸和过氧化氢均为弱氧化剂，在氧化温度为80~90℃，时间为24h的的反应条件下，2,3,5-三甲基吡啶之发生N-氧化，吡啶环及其环上甲基较稳定。 （2）用40%的氢氧化钠调节pH值至14进行后处理，可将残余的乙酸成盐溶于水，从而与氧化物分离。 3. 工艺过程 重量配比为2,3,5-三甲基吡啶：30%双氧水：冰乙酸 = 1: 1.41: 3.16。 将2,3,5-三甲基吡啶、30%双氧水和冰乙酸混合，搅拌下缓慢升温至80~90℃，反应24h。减压蒸除溶剂，冷却，用40%氢氧化钠溶液调节pH值到14，然后用氯仿萃取三次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，50~60℃真空干燥，得淡黄色固体3,5-二甲基吡啶，收率80.3%。 * （二）4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 1.工艺原理 浓硝酸和浓硫酸按一定比例组成硝化剂，浓硫酸供质子能力强于硝酸，有利于硝酸解离为NO2+ 。 HNO3 + 2H2SO4 NO2+ + H3O+ + 2HSO4 吡啶属于缺π电子杂环，环上电子云密度与硝基苯相当，但吡啶N-氧化物情况有所不同。因氧子与杂环形成给电子性的 p-π 共轭，其亲核能力大于相应的吡啶核，所以较容易进行硝化反应，硝基进入杂原子的对位。对于2,3,5-三甲基吡啶N-氧化物，在N-氧化物和三个甲基的共同作用下，吡啶环的亲电活性大大提高。在混酸作用下，硝基进入电子云密度较高的4位，而6位产物较少。 HNO3/H2SO4 * 2. 反应条件及影响因素 （1）提高温度，硝化反应速率加快。但是随着反应温度的提高，氧化、断键、多硝化和硝基置换等副反应也可能增加。硝化反应为放热反应，反应活性高的化合物硝化时可放出大量的热，如不及时冷却，热量累积，促使温度骤然上升，引起热分解等副反应，操作时应特别小心。 （2）在使用混酸做硝化剂时，工业生产中用“硫酸脱水值”（DVS）表示硫酸中硝酸及水分含量和硝酸与被硝化物的配比之间的关系。一般DVS值越高，消化能力越强。 DVS=混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量） 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的硝化反应中，重量配比为3,5,-二甲基吡啶：浓硫酸（98%）：浓硝酸（70%）=1:4.95:3.68,硝酸与2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的摩尔配比为5.61:1。混酸中各组分的百分含量为: