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低频超声透皮给药的研究进展与应用 屠熙 1 尹芹芹 2 张文胜 2 综述黄华 1 审校 1(四川人学电气信息学院医学信息工程系，成都 610065) 2(四川人学华西医院麻醉与危重急救研究室，成都 610041) 《生物医学工程学杂志》2008 年 06 期 摘要低频超声可以增强包括大分子药物在内的许多药物的透皮传输，其主要机制是超声 的空化作用，大多数人认为是通过改变角质层角化细胞排列结构来提高皮肤渗透能力的。低 频超声透皮给药已被人们用于离体实验和动物活体实验，到日前为止，无论是小分子透皮传 输还是大分子透皮传输都有很多成功的例子。但是真正通过低频超声透皮导入药物进行治疗 的临床应用报道很少，需要更进一步大量的临床试验以确定其安全性与实用价值。一旦其安 全性得以证实，合适的低频超声透皮仪研制成功，低频超声快速透皮必将成为一种安全、有 效、可控、经济的新型给药方式。 关键词低频超声超声导入空化作用增透效应 中图分类号 R318.6;R312 文献标识码 A 文章编号 1001-5515(2008)06-1474-05 1 引言 所谓超声透皮给药，是指超声可以增强包括大分子药物在内的许多药物的透皮传输。最 早文献报道超声透皮要追溯到 1954 年，Fellinger 和 Schmidt 用超声成功导入氢化可的松药 膏治疗手指关节的多发性关节炎[1]。后来一系列实验证明超声对很多药物的渗透都是有效的 [2]。虽然，20 kHz-16 MHz 频率范围内的超声都曾被用于提高皮肤的渗透系数，但是人们发现 低频超声(f100 kHz)的增透效应更好[3，4]。自美国麻省理工学院三位科学家在 1995 年 8 月美 国《科学》第 11 期上首次报道了利用低频超声波介导，成功地将胰岛素透入皮内的试验后， 利用低频超声介导透皮给药的研究已成为热点并引起广泛重视，并且大量基础研究已证实该 种方法在给药途径上的优点。低频超声导入法不仅能用于像利多卡因[5]、肾上腺酮这样的低分 子量药物的透皮注入??还能用于胰岛素[6]、γ-干扰素和红血球生成素这样的高分子量蛋白的 透皮注入。本文就低频超声给药系统的促渗机制、实际应用及其安全性的论证做一综述。 2 低频超声透皮给药机制 低频超声对组织生物效应的机制包括:热效应(thermal effects)、空化(cavitation)作 用、声流作用(acoustic streaming)、衰减(attenuation。通过一系列的实验证明，当低频 超声用于透皮给药时，空化作用是最主要的机制。 2.1 空化作用的原理 空化作用分为稳态空化和瞬时空化[7]。稳态空化是指空泡的周期性膨胀和振动，而瞬时空化是 指空泡的膨胀和破裂。角化细胞(keratinocytes)脂质分子层界面处空化气泡(Cavication bubble)的振动引起皮肤角质层脂质双分子层的振动，造成角质层脂质结构排列的无序化;在 界面处空化气泡破裂产生的冲击波也有助于角质层脂质排列的无序化;空化气泡的振动能使 大量的水穿透进入无序化的脂质区域形成水性通道，药物通过这些通道的扩散要比正常脂质 通道快得多，因此，超声波导入法比被动扩散渗透效率高[8]。 2.2 空化作用发生的位置 大多数人都认为空化作用主要发生在角化细胞脂质双分子层。但也有人认为在低频超声 处理过程中，空化作用主要发生在祸合剂(超声换能器和皮肤之间的液体)中[9]。空泡的最大半 径由超声频率和声压幅度决定，在低频超声处理条件下(超声频率为 20-100 kHz，声压幅度 1 x 105-2.4 x 105 Pa)，估计最大空泡为 10-100μm。因为皮肤角质层的厚度大约为 15μm，比 空泡尺寸小，所以在低频超声处理过程中空化作用不太可能发生在角质层中(见图 1)。 还有人认为空化作用不太可能改变角质层的结构，原因是角质层细胞没有足够的空间形成瞬 间空腔，细胞问通